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膝骨關節炎及其中醫證型與C0MP、 LEP的相關性研究
發布時間：2023-08-24 15:05
引 言 1
臨床研究 2
1.材料與方法 2
1.1研究對象 2
1.2研究標準 2
1.2.1診斷標準 2
1.2.2納入標準 4
1.2.3排除標準 4
1.3研究方法 5
2.研究結果 6
2.1KOA 一般情況及其中醫證型的調查結果 6
2.1.1性別和年齡 6
2.1.2肥胖程度 6
2.1.3影像學分級 7
2.1.4中醫證型 7
2.2KOA不同肥胖程度與COMP、LEP的相關性 8
2.2.1KOA不同肥胖程度間的性別和年齡比較 8
2.2.2KOA不同肥胖程度間的血脂水平比較 9
2.2.3KOA不同肥胖程度間的COMP水平比較 9
2.2.4KOA不同肥胖程度間的LEP水平比較 10
2.2.5KOA肥胖程度與COMP、LEP的相關性 10
2.3KOA不同影像學分期與COMP、LEP相關性 12
2.3.1KOA不同影像學分期間的性別和年齡比較 12
2.3.2KOA不同影像學分期間的COMP水平比較 13
2.3.3KOA不同影像學分期間的LEP水平比較 13
2.3.4KOA影像學分期與COMP、LEP的相關性 13
2.4KOA不同中醫證型與COMP、LEP相關性 14
2.4.1KOA不同中醫證型間的性別和年齡比較 14
2.4.2KOA不同中醫證型間的影像學分期比較 15
2.4.3KOA不同中醫證型間的COMP水平比較 16
2.4.4KOA不同中醫證型間的LEP水平比較 16
2.4.5KOA不同中醫證型與COMP、LEP相關性 17
討 論 19
1.KOA—般情況分析 19
2.KOA肥胖程度與COMP、LEP相關性分析 21
3.KOA影像學分期與COMP、LEP相關性分析 22
4.KOA中醫證型與COMP、LEP相關性分析 24
結 語 26
1.結論 26
2.不足與展望 26
參考文獻 28
綜 述 32
1.祖國醫學的認識 32
1.1膝骨關節炎的中醫病名 32
1.2膝骨關節炎的中醫病因病機 33
1.3膝骨關節炎的中醫辨證分型 35
2.現代醫學認識 36
2.1膝骨關節炎的流行病學概述 36
2.2膝骨關節炎與脂肪因子的相關性研究 36
2.3膝骨關節炎與軟骨代謝產物的相關性研究 37
2.4膝骨關節炎影像學研究 38
參考文獻 40
致 謝 50
引 言
膝骨關節炎(knee Osteoarthritis, KOA)是一種常見的退行性疾病，主要病理改 變表現為軟骨丟失、軟骨下骨硬化以及骨贅形成。KOA在全球范圍內已逐漸成為致殘 的高發疾病，我國KOA患病率達18%⑴癥狀性KOA的患病率達& 1%,影像學KOA的年 度累積發病率達5.7%［2-3］。隨著我國人口老齡化的加深、肥胖問題的加劇與行為習慣 的改變，KOA患病率也隨之日益增長，未來將會加重國家的社會經濟負擔，對我國人 民群眾的生命健康造成嚴重影響°KOA主要與生物性和機械性因素的相互作用有關， 但其具體的發病機制尚未完全明確，目前的研究發現KOA可能受性別、年齡、肥胖、 關節創傷及遺傳等諸多因素的影響［4-5］。
傳統中醫學認為KOA屬于“骨痹”“筋痹”等范疇，上世紀90年代國家中醫藥管 理局將其統一命名為“膝痹”。患者多因年老力衰，或過勞損傷，或脾胃虧損，而致 肝血漸虧或氣血不足，腎精失充，難以生髓，難以濡養筋骨、肌肉、關節，筋縱骨枯， 液涸肌萎，不榮則痛；或不耐邪湊，外則感受風、寒、濕氣，內則化生痰、熱、瘀邪， 諸邪氣流竄于經絡，留戀于膝解，內痹于臟腑不通則痛。中醫學以整體觀念、辨證論 治為特點，強調對患者病情的宏觀調控，古今醫家緊守膝痹病機，虛其虛，實其實， 補不足，損有余，發揮了中醫藥在治療膝痹方面的獨特優勢，為緩解患者疼痛、改善 生活質量發揮了積極的作用。然而目前各地區、各流派及各學科的中醫學者對本病的 認識存在一定差異，辨證標準各不相同，主觀性較強，尚無可行性高、認可范圍廣的 客觀化指標以提高KOA辨證的精準度。
本研究通過調查KOA患者的一般情況、肥胖程度、影像學分級、不同中醫證型的 分布情況以及血脂指標、軟骨寡聚基質蛋白(cartilage oligomeric matrix protein， COMP)、瘦素(lep tin, LEP)的表達水平，探討其之間存在的相關性，為KOA的西醫診 斷及評估預后提供客觀化依據，為KOA中醫辨證分型提供更為客觀化的辨證指標，進 而推動KOA的中醫微觀化辨治。
臨床研究
1. 材料與方法
1.1研究對象 收集在2019年9月—2022年1月于山東中醫藥大學附屬醫院風濕病科門診及病 房就診的符合納入標準與排除標準的139例KOA患者。
1.2研究標準
1.2.1診斷標準
①KOA診斷標準
參照《骨關節炎診療指南（2018年版）》制定的KOA診斷標準間：
（1） 近1個月內反復的膝關節疼痛；
（2） X線片（站立位或負重位）示關節間隙變窄、軟骨下骨硬化和（或）囊性變、關 節邊緣骨贅形成；
（3） 年齡250歲；
（4） 晨僵時間W30min；
（5） 活動時有骨摩擦音（感）。
根據患者的放射學檢查、臨床癥狀及體征，滿足1+（2、3、4、5條中任2條）， 即可診斷為KOA。
②KOA影像學分級[6]
表 1 Kellgren - Lawrence 放射學分級標準
分級 描述
0 級 無改變（正常）
I 級 輕微骨贅
II級 明顯骨贅，但未累及關節間隙
III級 關節間隙中度狹窄
IV級 關節間隙明顯變窄，軟骨下骨硬化
③KOA影像學分期的診斷標準
在符合KOA診斷標準的基礎上，參照日本提出的早期KOA建議草案，將K-L分級
0或I級的診斷為early KOA（早期KOA）， K-L分級2II級的診斷為definite radiographic KOA（明確的放射學 KOA）［7］。
表2早期KOA的分類標準
A 患者的問卷調查:膝損傷和OA預后評分
（knee injury and osteoarthritis
outcome score）KOOS評分4項中至少有2
項評分＜85% ．疼痛（9項，包括疼痛的強度，頻率和
持續時間）
．臨床癥狀，僵硬（7項）
．功能，日常生活（簡短版: 7項）
.與膝有關的生活質量（QOL4項）
B 臨床檢查:至少存在 1 項 •關節線壓痛
•關節運動時骨擦音
C X線:K-L評分 0 級或 I 級
④肥胖程度的診斷標準
參照2004年中國肥胖癥診斷標準［8］：
表 3 肥胖程度的分類標準
分型 體重指數（kg/m?）
體重過低 <18.5
體重正常 18.5-23.9
超重 24-27.9
肥胖 228
根據2013年糖尿病防治指南的標準［9］，將符合男性腰圍290cm、女性腰圍285cm
者定義為中心性肥胖。
⑤KOA中醫辨證分型的診斷標準
參照《骨關節炎病證結合診療指南》的KOA中醫證候分類標準［10］：
（1） 寒濕痹阻證 主癥：關節冷痛或伴腫脹；痛處固定，遇寒加重。次癥：肢冷 重著；畏寒喜暖；便溏或小便清。舌脈：舌質淡，苔白膩，脈弦緊或沉緩。
（2） 濕熱痹阻證 主癥：關節熱痛或伴腫脹；關節發熱，局部皮色發紅。次癥： 關節重著；小便黃，大便黏滯。舌脈：舌紅苔黃膩，脈滑。
（3） 痰瘀痹阻證 主癥：關節僵硬、刺痛，或夜間痛甚；關節腫大變形。次癥： 肢體沉重，屈伸不利；肢體麻木。舌脈：舌質紫暗或有瘀斑，苔薄或薄膩，脈沉澀或 沉滑。
(4)肝腎虧虛證 主癥：關節酸痛；腰膝酸軟、痿軟無力。次癥：眩暈，耳鳴； 精神疲憊；手足心熱，潮熱盜汗。舌脈：舌質紅，苔薄白，脈沉細。
通過運用中醫四診，將符合主癥2項，或主癥1項+次癥2項者，結合舌、脈即 可診斷為該證型。
⑥年齡段分類標準
參照世界衛生組織年齡分段標準［11］：
表 4 年齡分段標準
分段 年齡(歲)
青年人 W44
中年人 45-59
年輕老年人 60-74
老老年人 75-89
長壽老年人 290
1.2.2納入標準
①符合KOA的診斷標準；
②患者均知情同意，病例資料完善，且配合調查。
1.2.3排除標準
①合并類風濕關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、痛風性關節炎等炎性關節 炎疾病者；
②合并嚴重和不穩定的心腦血管疾病，肝腎疾病，糖尿病、代謝綜合征，造血及 凝血功能障礙及結締組織病；
③妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女；
④精神性疾病，無自知力，無法確切表達，不能配合完成本研究者；
⑤接受其他有關治療，如膝關節藥物注射治療史或手術史等可能影響本研究的效 應指標觀測者；
⑥正在參加其他臨床試驗者；
⑦不符合上述診斷標準、納入標準者。
1.3研究方法
1.3.1一般信息采集
調查患者的姓名、性別、年齡、聯系方式、家庭住址、就診時間；測量患者就診 當日身高、體重、腰圍；根據所測的身高、體重，代入計算公式BMI=體重(kg)/身高 (mF,得出BMI；記錄并完成患者KOOS評分量表、中醫證候表。
1.3.2放射學檢查
就診前3月至就診日拍攝的膝關節站立或負重位正側位片，由山東中醫藥大學附 屬醫院2位經驗豐富的放射科醫師根據Kellgren - Lawrence標準按照雙盲法完成 KOA影像學分級。
1.3.3標本采集及檢測
①采集患者空腹8h以上的5ml靜脈血，離心分離血清(3000r/min離心10min), 于-80°C恒溫冰箱凍存。
②檢測患者空腹8h以上的血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋 白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇 (low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平，由山東中醫藥大學附屬醫院 檢驗科的醫師運用全自動生化分析儀完成。
③運用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清學指標COMP、LEP水平，ELISA試劑盒 (96T)均由武漢基因美生物科技有限公司生產，產品批號：人COMP ELISA試劑盒 (JYM1653Hu),人 LEP 試劑盒(JYM0737Hu)。
1.3.4中醫證型判定
采集完成患者中醫證候表后，由山東中醫藥大學附屬醫院2位經驗豐富的風濕病 科醫師根據KOA中醫辨證分型診斷標準按照雙盲法完成KOA中醫證型的判定。 1.3.5統計學處理
采用IBM SPSS 26.0軟件對患者數據進行統計學分析。計數資料采用百分比(%) 表示，以卡方(/)檢驗或Fisher精確概率法進行比較，以二元Logistic回歸分析進 行相關性分析；計量資料經檢驗均為正態分布，采用均數土標準差(X土 S)表示，以單 因素方差分析進行比較，組間比較采用LSD法，以Pearson相關分析及簡單線性回歸 分析進行相關性分析。檢驗水準定為a=0.05(雙側)，定義PV0.05為差異有統計學 意義。
2.研究結果
2.1KOA 一般情況及其中醫證型的調查結果
2.1.1性別和年齡
在調查的139例KOA患者中，男性患者29例(21%)，女性患者110例(79%)，男
女患者比例約為1：3.8。(見圖1)
139例KOA患者平均年齡為54.7±10.0歲，根據WHO的年齡段劃分后，發現青
年患者18例(13%)，中年患者78例(56%)，老年患者43例(包括41例年輕老年人與
2例老老年人)(31%)，青年、中年、老年患者比例約為1： 4.3： 2.4。 (見圖2)
圖1 KOA男女構成比
2.1.2肥胖程度
在調查的139例KOA患者中，BMI平均值為25.3±3.3kg/m2,根據BMI分型，體 重過低患者為0例，將其與體重正常合并。體重過低/正常患者46例(33%)，超重患
者63例(45%)，肥胖患者40例(22%)，低/正常、超重、肥胖患者比例約為1.2:1.6:1。
(見圖3)
根據腰圍進行分型，體重正常患者50例(36%) ，中心性肥胖患者89例(64%) ，正
常與中心性肥胖患者比例約為1:1.8。 (見圖4)
9A肥胖程度構成比(BMI) KOA肥^嶷度構成比(腰期)
圖3 KOA肥胖程度構成比(BMI) 圖4 KOA肥胖程度構成比(腰圍)
2.1.3影像學分級
在調查的139例KOA患者中，根據Kellgren - Lawrence法進行影像學分級后, 屬于K-L 0級患者12例(9%),K-L I級患者47例(34%),K-L II級患者39例(28%),
在調查的139例KOA患者中，辨證分型屬寒濕痹阻證患者40例(29%),濕熱痹阻
證患者18例(13%)，痰瘀痹阻證患者38例(27%)，肝腎虧虛證患者43例(31%)。(見
2.2KOA不同肥胖程度與COMP、LEP的相關性
2.2.1KOA不同肥胖程度間的性別和年齡比較
①性別
將139例KOA患者根據BMI對肥胖程度進行分組后，體重過低/正常組患者男性 6例(13%)，女性40例(87%)，男女比例約為1:6.7；超重組患者男性17例(27%)，女 性46例(73%)，男女比例約為1:2.7；肥胖組患者男性6例(20%)，女性24例(80%)， 男女比例為1:4。三組患者的性別比較，經卡方檢驗，差異無統計學意義(P>0.05)。 (見表5)
再根據腰圍對肥胖程度進行分組后發現，體重正常組患者男性4例(8%)，女性 46例(92%)，男女比例為1:11.5；中心性肥胖組患者男性25例(28%)，女性患者64 例(72%),男女比例約為1:2.6。(見圖7)兩組間經卡方檢驗后，差異有統計學意義儀 2=7.826，P=0.005<0.05)。將兩組患者比較后，發現中心性肥胖患者構成比〉體重 正常組患者構成比，提示在KOA患者中，中心性肥胖患者的男性比例大于體重正常患 者的男性比例。但由于本研究中采集到的體重正常組患者男性樣本較少(n=4),可能 存在偏倚，因此不再將腰圍為依據進行的肥胖程度劃分納入統計學檢驗和分析。
表5 KOA不同肥胖程度的性別比較
組別 低/正常
(n=46) 超重
(n=63) 肥胖
(n=30) P值
男性 6(13) 17(27) 6(20) 0.207
女性 40(87) 46(73) 24(80)
KOA肥胖程度性別分布(腰
120%
100%
fiO%
60%
20%
0%
圖7 KOA肥胖程度的性別分布(腰圍)
②年齡段
將139例KOA患者進行年齡段劃分后發現青年人(n=18)與老老年人(n=2)病例數 較少，故而將青年人與中年人合并為中青年，將老老年人與年輕老年合并為老年人。 在體重過低/正常組患者中中青年36例(78%)，老年10例(22%)，中青年、老年比例 約為3.6：1；超重組患者中青年38例(60%)，老年25(40%)，中青年、老年比例約為 1.5:1；肥胖組患者中青年22例(73%)，老年8例(27%)，中青年、老年比例約為2.8:1。 三組患者的性別比較，經卡方檢驗后，差異無統計學意義(P>0.05)°(見表6)
表6 KOA不同肥胖程度的年齡段比較
組別 低/正常
(n=46) 超重
(n=63) 肥胖
(n=30) P值
中青年 36(78) 38(60) 22(73) 0.115
老年 10(22) 25(40) 8(27)
2.2.2 KOA不同肥胖程度間的血脂水平比較
139例KOA患者均進行了三項血脂指標檢測，包括血清總膽固醇(TC)、血清高密 度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。采用單因素方差分析比 較不同肥胖程度患者血脂指標，發現三組間TC、LDL-C差異具有統計學意義(PV 0.05),三組間HDL-C差異無統計學意義(P=0.127>0.05)°(見表7)
表7 KOA不同肥胖程度的血脂水平比較(X士S,mmol/L)
組別 低/正常
(n=46) 超重
(n=63) 肥胖
(n=30) P值
TC 4.68±0.97 4. 78±0. 9廣 5. 40±1. 07^ 0.004
HDL-C 1.21±0.34 1.15±0.25 1.28±0.29 0.127
LDL-C 2.74±0.72 2. 87±0. 72° 3. 30±0. 87^ 0.007
注：△與低/正常組比較無統計學差異(P>0.05)；^與其余兩組相比較有統計學差異(P<0.05)
2.2.3KOA不同肥胖程度間的COMP水平比較
139例KOA患者均完成了血清COMP的檢測，其中體重過低/正常組患者COMP水 平最小值4.46ng/ml,最大值45.49ng/ml,平均值21.87±9.16ng/ml；超重組患者 COMP 水平最小值 9.05ng/ml,最大值 59.61ng/ml,平均值 30.27±11.61ng/ml；肥胖 組患者COMP水平最小值22.20ng/ml,最大值61.12ng/ml,平均值38. 56 ±
10.60ng/ml。采用單因素方差分析后，發現三組COMP水平具有統計學意義(PV0.05)。 (見表8)
表8 KOA不同肥胖程度的COMP水平比較(X士S,ng/ml)
組別 低/正常
(n=46) 超重
(n=63) 肥胖
(n=30) P值
COMP 21. 87±9.16人 30. 27±11.61^ 3& 56±10.60人 0.000
注：△與其余兩組相比較有統計學差異(P<0.05)
2.2.4KOA不同肥胖程度間的LEP水平比較
139例KOA患者均完成了血清LEP的檢測，其中體重過低/正常組患者LEP水平 最小值 105.50pg/ml,最大值 2912.30pg/ml,平均值 1289.44±738. 13pg/ml；超重 組患者LEP水平最小值273.40pg/ml,最大值3543.04pg/ml,平均值1778. 45± 885.10pg/ml；肥胖組患者LEP最小值619.82pg/ml,最大值3591.06pg/ml,平均值 2269.49±820.24pg/ml。以單因素方差分析檢驗后，發現三組LEP水平具有統計學意 義(PV0.05)。(見表 9)
表9 KOA不同肥胖程度的LEP水平比較(X士S,pg/ml)
組別 低/正常
(n=46) 超重
(n=63) 肥胖
(n=30) P值
LEP 1289.44±73 & 13^ 177& 45±885.10人 2269. 49±820.24人 0.000
注：△與其余兩組相比較有統計學差異(P<0.05)
2.2.5KOA肥胖程度與COMP、LEP的相關性
將KOA患者的肥胖程度分別與COMP、LEP進行簡單線性回歸分析，結果顯示KOA 肥胖程度與COMP水平存在正相關(R2=0.251, P=0.000),與LEP水平也存在正相關(R 2=0.161,P=0.000)°(見表 10)
將KOA患者的BMI指數分別與COMP、LEP進行Pearson相關分析，結果表明KOA 的BMI指數與COMP水平存在中等程度正相關(r=0.473,P=0.000),與LEP水平存在 中等程度正相關(r=0.404,P=0.000)°(見表11)
根據KOA患者的BMI指數與COMP水平、LEP水平，分別做出散點圖(見圖8、9)。 并得出 BMI 與 COMP 的回歸方程為 Y=3.5X-52.5；BMI 與 LEP 的回歸方程為
Y=200X-3000。
表10 KOA肥胖程度與COMP、LEP相關性
R2(COMP) P值 R2(LEP) P值
肥胖程度 0.251 0.000 0.161 0.000
表11 KOA的BMI指數與COMP、 LEP相關性
r(COMP) P值 r(LEP) P值
BMI指數 0.473 0.000 0.404 0.000
圖8 BMI與COMP的線性趨勢
圖9 BMI與LEP的線性趨勢
2.3KOA不同影像學分期與COMP、LEP相關性
根據早期KOA的診斷標準，將K-L 0級/I級患者納入早期KOA組(n=59),將K-L
II級/III級/IV級患者納入明確的放射學KOA組(n=80)。
2.3.1KOA不同影像學分期間的性別和年齡比較
①性別
對139例KOA患者分析后發現，早期KOA組男性12例(20%)，女性47例(80%), 男女比例約為1:3.9；明確的放射學KOA組男性17例(21%),女性63例(79%),男女 比例約為1:3.7。運用卡方檢驗兩組的性別，差異無統計學意義(P>0.05)。(見表⑵
表12 KOA不同影像學分期的性別比較
組別 早期KOA
(n=59) 明確的放射學KOA
(n=80) P值
男性 12(20) 17(21) 0.896
女性 47(80) 63(79)
②年齡段
對139例KOA患者分析后發現，早期KOA組中青年47例(80%),中老年12例(20%), 中青年與老年比例約為3.9:1；明確的放射學KOA中青年49例(61%)，中老年31例 (39%)，中青年與老年比例約為1.5:1。 (見圖10)運用卡方檢驗兩組的年齡段構成比， 差異具有統計學意義(/=5.387, P=0.020<0.05)。將兩組進行比較后發現，早期KOA 患者中青年構成比〉明確的放射學KOA患者的中青年構成比，提示在KOA患者影像學 分期中，早期KOA患者較明確的放射學KOA患者中青年人群占比更多，而老年人群占 比較少，表明年齡段是KOA影像學分期的一個影響因素，因此需要校正年齡段因素后
再對其他研究因素進行檢驗分析。
圖10 KOA影像學分期的年齡段分布
2.3.2KOA不同影像學分期間的COMP水平比較
對139例患者的COMP水平進行校正年齡后的協方差分析發現，早期KOA組患者 COMP水平最小值為4.46ng/ml,最大值為36.13ng/ml,校正后平均值為20.74土 1.26ng/ml；明確的放射學KOA組患者COMP水平最小值為12.39ng/ml,最大值為 61.12ng/ml,校正后平均值為35.58±1.08ng/ml。兩組患者的COMP水平差異具有統 計學意義(/=78.23,P=0.000V0.05)°(見表 13)
表13 KOA不同影像學分期的COMP水平比較(X士S,ng/ml)
組別 早期KOA
(n=59) 明確的放射學KOA
(n=80) P值
COMP 20.74±1.26 35.58±1.08 0.000
2.3.3KOA不同影像學分期間的LEP水平比較
對139例患者的LEP水平進行校正年齡后的協方差分析發現，早期KOA組患者 LEP水平最小值為166.46pg/ml,最大值為3543.04pg/ml,校正后平均值為1493.74 ±115.70pg/ml；明確的放射學KOA組患者LEP水平最小值為105.50pg/ml,最大值 為3591.06pg/ml,校正后平均值為1891.39±99.06pg/ml。兩組患者的LEP水平差異 具有統計學意義(/=6.687,P=0.011V0.05)°(見表14)
表14 KOA不同影像學分期的LEP水平比較(X士S,pg/ml)
組別 早期KOA
(n=59) 明確的放射學KOA
(n=80) P值
LEP 1493.74±115.70 1891.39±99.06 0.011
2.3.4KOA影像學分期與COMP、LEP的相關性
通過二元Logistic回歸模型，選用向前逐步法，將影像學分期作為因變量，定 義早期KOA為Y=0,明顯KOA為Y=1,自變量納入年齡段、COMP、LEP。結果表明與早 期KOA相比，明確的放射學KOA與COMP呈正相關(OR=1.209,P=0.000V0.05)； LEP(P=0.379>0.05 )及年齡段(P=0.412>0.05)均與影像學分期無關。(見表15)
表15 KOA影像學分期與COMP、LEP的二元Logistic回歸分析結果
Exp(B)的 95%C. I.
B S.E. Wals df Sig. Exp(B) 下限 上限
COMP 0.189 0.033 33.281 1 0.000 1.209 1.133 1.289
常量 -4.833 0.877 30.351 1 0.000 0.08
2.4KOA不同中醫證型與COMP、LEP相關性
根據采集到的患者信息及中醫證型診斷標準分組，分別為寒濕痹阻證(40例)， 濕熱痹阻證(18例)，痰瘀痹阻證(38例)，肝腎虧虛證患者(43例)。
2.4.1 KOA不同中醫證型間的性別和年齡比較
①性別
對139例KOA患者分析后發現,寒濕痹阻證患者男性7例(18%),女性33例(82%), 男女比例約為1:4.7；濕熱痹阻證患者男性5例(28%)，女性13例(72%)，男女比例 為1:2.6；痰瘀痹阻證患者男性10例(26%)，女性28例(74%)，男女比例為1:2.8； 肝腎虧虛證患者男性7例(16%)，女性36例(84%)，男女比例約為1:5.1。經Fisher 精確概率法進行檢驗，發現四組患者性別差異無統計學意義(P>0.05)°(見表16)
表16 KOA不同中醫證型的性別比較
組別 寒濕痹阻證
(n=40) 濕熱痹阻證
(n=18) 痰瘀痹阻證
(n=38) 肝腎虧虛證
(n=43) P值
男性 7(18) 5(28) 10(26) 7(16) 0.559
女性 33(82) 13(72) 28(74) 36(84)
②年齡段
對139例KOA患者分析后發現，寒濕痹阻證患者中青年30例(75%)，老年10例 (25%)，中青年、老年比例為3:1；濕熱痹阻證患者中青年14例(78%)，老年4例(22%)， 中青年、老年比例為3.5:1；痰瘀痹阻證患者中青年28例(74%)，老年10例(26%)， 中青年、老年比例約為2.8:1；肝腎虧虛證患者中青年24例(56%)，老年19例(44%)， 中青年、老年比例約為1.3:1。經卡方檢驗，發現四組患者年齡段差異無統計學意義 (P>0.05)。(見表 17)
表17 KOA不同中醫證型的年齡段比較
組別 寒濕痹阻證
(n=40) 濕熱痹阻證
(n=18) 痰瘀痹阻證
(n=38) 肝腎虧虛證
(n=43) P值
中青年 30(75) 14(78) 28(74) 24(56) 0.161
老年 10(25) 4(22) 10(26) 19(44)
2.4.2KOA不同中醫證型間的影像學分期比較
通過對139例KOA患者影像學分級進行統計學分析，結果顯示，寒濕痹阻證中早 期KOA患者23例(58%)，明確的放射學KOA患者17例(42%)，兩者之比約為1.4:1； 濕熱痹阻證中早期KOA患者10例(56%)，明確的放射學KOA患者8例(44%)，兩者之 比為1.25:1；痰瘀痹阻證中早期KOA患者14例(37%),明確的放射學KOA患者24例 (63%)，兩者之比約為1:1.7；肝腎虧虛證中早期KOA患者12例(28%)，明確的放射 學KOA患者31例(72%),兩者之比約為1:2.6。采用卡方檢驗，發現四組不同證型患 者的影像學分期差異具有統計學意義(/=9.186, P=0.027V0.05)。(見表18、圖11)
對KOA中醫證型進行兩兩組間比較發現，寒濕痹阻證的早期KOA占比〉肝腎虧虛 證的早期KOA占比，兩組間存在統計學差異(P=0.008V0.05),其余各組間比較均無 統計學差異(P>0.05)。
表18 KOA不同中醫證型的影像學分期比較
組別 寒濕痹阻證
(n=40) 濕熱痹阻證
(n=18) 痰瘀痹阻證
(n=38) 肝腎虧虛證
(n=43) P值
早期KOA 23(58) 10(56) 14(37) 12(28)°
明確的放 17(42) 8(44) 24(63) 31(72)人 0.027
射學KOA
注：△與寒濕痹阻證比較有統計學差異(P<0.05)
圖11 KOA不同中醫證型的影像學分期分布
2.4.3KOA不同中醫證型間的COMP水平比較
通過檢測139例KOA患者的COMP水平發現，寒濕痹阻證患者COMP水平最小值
& 01ng/ml,最大值 44.86ng/ml,平均值 21.93±9.73ng/ml；濕熱痹阻證患者 COMP 水平最小值4.46ng/ml,最大值41.56ng/ml,平均值23.13±9.21；痰瘀痹阻證患者 COMP 水平最小值 13.32ng/ml,最大值 59.56ng/ml,平均值 31.24±10.25ng/ml；肝 腎虧虛證患者COMP水平最小值14.90ng/ml,最大值61.12ng/ml,平均值36.96± 11.97ng/ml。對四組COMP水平采用單因素方差分析，結果差異具有統計學意義(P< 0.05)。(見表19)
各組間兩兩比較后發現，痰瘀痹阻證、肝腎虧虛證均分別與其他三組的COMP水
平存在統計學差異(PV0.05),濕熱痹阻證與寒濕痹阻證COMP水平差異無統計學意義
(P>0.05),各組間COMP水平由高到低排列為肝腎虧虛證〉痰瘀痹阻證〉寒濕痹阻證 和濕熱痹阻證。
表19 KOA不同中醫證型的COMP水平比較(X士S,ng/ml)
組別 寒濕痹阻證
(n=40) 濕熱痹阻證
(n=18) 痰瘀痹阻證
(n=38) 肝腎虧虛證
(n=43) P值
COMP 21.93±9.73 23.13±9. 21人 31. 24±10.25人 36. 96±11.97^ 0.000
注：△與其余三組相比較有統計學差異(P<0.05)； ▲與寒濕痹阻證相比較無統計學差異(P>0.05)
2.4.4KOA不同中醫證型間的LEP水平比較
通過檢測139例KOA患者的LEP水平發現，寒濕痹阻證患者LEP水平最小值
166.46pg/ml,最大值 3401.60pg/ml,平均值 1392.70±971.58pg/ml；濕熱痹阻證患
者LEP水平最小值304.07pg/ml ,最大值3417.33pg/ml,平均值1603.12 土 999.53pg/ml；痰瘀痹阻證患者LEP水平最小值692.37pg/ml,最大值3319.88pg/ml, 平均值1875.96±707.63pg/ml；肝腎虧虛證LEP水平最小值105.50pg/ml,最大值 3591.06pg/ml,平均值1943.97±851.63pg/ml。對四組LEP水平采用單因素方差分 析，結果差異具有統計學意義(P<0.05)°(見表20)
各組間兩兩比較后發現，痰瘀痹阻證LEP水平〉寒濕痹阻證LEP水平，兩組間差 異具有統計學意義(PV0.05)；肝腎虧虛證LEP水平〉寒濕痹阻證LEP水平，兩組間 差異具有統計學意義(PV0.05)；其余各組間LEP水平未存在統計學差異(P>0.05)。
表20 KOA不同中醫證型的LEP水平比較(X士S,pg/ml)
寒濕痹阻證 濕熱痹阻證
(n=18) 痰瘀痹阻證
(n=38) 肝腎虧虛證
(n=43) P值
組別 (n=40)
LEP 1392.70±971.58 1603.12±999.53 1875. 96±707.63° 1943.97±851. 63° 0.021
注：△與寒濕痹阻證相比較有統計學差異(P<0.05)
2.4.5KOA不同中醫證型與COMP、LEP相關性
①寒濕痹阻證與COMP、LEP相關性
通過二元Logistic回歸模型，選用向前逐步法，將KOA中醫證型作為因變量， 定義非寒濕痹阻證為Y=0,寒濕痹阻證為Y=1,自變量納入肥胖程度、影像學分期、 COMP與LEP。結果表明寒濕痹阻證與COMP呈負相關(OR=0.912, P=0.000V0.05)；與 肥胖程度(P=0.324>0.05)、影像學分期(P=0.346>0.05)及 LEP(P=0.306>0.05)無 相關性。(見表21)
表21 KOA寒濕痹阻證與COMP、LEP的二元Logistic回歸分析結果
Exp(B)的 95%C. I.
B S.E. Wals df Sig. Exp(B) 下限 上限
COMP -0.092 0.022 17.477 1 0.000 0.912 0.874 0.952
常量 1.536 0.575 7.135 1 0.008 4.646
②濕熱痹阻證與COMP、LEP相關性
通過二元Logistic回歸模型，選用向前逐步法，將KOA中醫證型作為因變量，
定義非濕熱痹阻證為Y=0,濕熱痹阻證為Y=1,自變量納入肥胖程度、影像學分期、
COMP與LEP。結果表明濕熱痹阻證與COMP呈負相關(OR=0.945, P=0.025V0.05)；與
肥胖程度(P=0.547>0.05)、影像學分期(P=0.702>0.05)及 LEP(P=0.700>0.05)無
相關性。 (見表22)
表22 KOA濕熱痹阻證與COMP、LEP的二元Logistic回歸分析結果
B S.E. Wals df Sig. Exp(B) Exp(B)的 95%C. I.
下限 上限
COMP -0.056 0.025 5.018 1 0.025 0.945 0.900 0.993
常量 -0.412 0.657 0.394 1 0.530 0.662
③痰瘀痹阻證與COMP、LEP相關性
通過二元Logistic回歸模型，選用向前逐步法，將KOA中醫證型作為因變量， 定義非痰瘀痹阻證為Y=0,痰瘀痹阻證為Y=1,自變量納入肥胖程度、影像學分期、 COMP、LEP。結果表明痰瘀痹阻證與肥胖程度(P=0.055>0.05)、影像學分期(P=0.412 >0.05)、COMP(P=0.244>0.05)及 LEP(P=0.213>0.05)均無相關性。
④肝腎虧虛證與COMP、LEP相關性
通過二元Logistic回歸模型，選用向前逐步法，將KOA中醫證型作為因變量， 定義非肝腎虧虛證為Y=0,肝腎虧虛證為Y=1,自變量納入肥胖程度、影像學分期、 COMP、LEP。結果表明肝腎虧虛證與COMP呈正相關(OR=1.088,P=0.000<0.05)；與 肥胖程度(P=0.933)、影像學分期(P=0.297)及LEP(P=0.984>0.05)無相關性。(見表 23)
表23 KOA肝腎虧虛證與COMP、LEP的二元Logistic回歸分析結果
B S.E. Wals df Sig. Exp(B) Exp(B)的 95%C. I.
下限 上限
COMP 0.084 0.019 20.501 1 0.000 1.088 1.049 1.128
常量 -3.415 0.633 29.089 1 0.000 0.033
討 論
1. KOA —般情況分析
KOA是最為常見的骨關節炎類型，其發病機制尚不明確，并非由某種單一因素致 病，目前已知其與性別、年齡、飲酒、吸煙、肥胖、膝關節病史、骨關節炎家族史、 濕冷環境、膝關節負重及盤坐習慣等諸多危險因素相關［4-5］，是一種集生物性因素與 機械應力因素于一體的疾病。
①本研究共納入了 139例KOA患者，對其進行分析后發現，女性在KOA的發病人 群中占據了主體，本研究中女性KOA患者(79%)顯著多于男性(21%)，男女比例約為 1:3.8，這與當前國內外的研究結論呈一致性。一方面，有研究發現［12］，雌激素缺乏 是骨關節炎的危險因素，這可能與雌激素對關節軟骨的抗氧化及促進軟骨細胞合成氨 基葡萄糖等作用相關，而女性在絕經后卵巢功能衰退，繼而雌激素水平下降，KOA發 病風險隨之增加；另一方面，女性的膝關節解剖結構與男性有所差異，其更小的關節 腔空間增大了脛骨與股骨間活動時的關節阻力，降低了膝關節屈伸活動的靈活性，增 加了膝關節損傷的危險性。
②從年齡來看，患者的平均年齡為54.7±10.0歲，與國內報道基本保持一致［13］, 分析各年齡段構成后發現，45-59歲的中年人群占比(56%)最多，60歲以上的老年人 占比(31%)次之，青年人占比(13%)最小，國外有研究證實KOA發病率最高的年齡段是 55-64歲，在65-74歲以上的人群中KOA發病率會有所下降［14］,這與本研究患者的年 齡段分布基本一致，而國內研究發現61-80歲患者在KOA中占比最高，其次是41-60 歲人群，年齡與KOA患病呈正相關［13］,這與本研究發現的年齡回落有差異。分析其原 因，可能部分老年患者病程較長且病情較重從而選擇骨科行手術治療而非內科保守治 療，造成了一定的偏倚。年齡影響KOA的發病可能與軟骨細胞氧化損傷、關節周圍肌 肉力量減弱及關節損傷后修復能力的下降等多種因素相關，目前KOA發病年齡回落的 機制尚不明確，有待進一步研究。
③肥胖是影響KOA發病的重要危險因素，本研究中患者的BMI平均值為25.3± 3.3kg/m2，體重正常患者占比為33%，超重及肥胖患者占67%；與此同時，體重正常 患者(36%)與中心性肥胖患者(64%)的比例也基本達到了 1:2，可見在KOA患者中2/3 患者存在超重或肥胖問題。與體重正常患者相比，超重及肥胖患者KOA發病風險更高, 且這種風險隨著BMI的增加而持續增加［15］o肥胖主要通過負重及代謝途徑中影響KOA 的發生，一方面肥胖增加了膝關節的負重，造成了關節內動態平衡的紊亂，進而導致 軟骨丟失及骨贅的形成；另一方面，肥胖導致的脂代謝異常、尿酸代謝異常、胰島素 抵抗等影響軟骨及軟骨下骨代謝，進一步引起軟骨下骨的改變從而發生KOA。
④X線是KOA診斷及療效評價的重要影像學檢查手段，經國內外骨關節炎指南的 推薦［6-7］, X線K-L分級標準已經被廣泛應用于臨床KOA的病程分期及病情嚴重程度的 評估。本研究中，I級患者(34%)占比最高，其次是II級患者(28%)，之后是III級 患者(19%), IV級(10% )與0級患者(9%)較少，其中X線K-L2II級的KOA患者(包括 II級-IV級)構成比達57%,表明有超過一半的患者可通過X線檢查發現明顯的骨贅 及關節間隙的狹窄，提示X線可作為一種有效的KOA輔助檢查手段。國內有流行病學 調查發現［16］，在KOA患者的構成中，K-L III級患者(33%)與II級患者(32%)占比較 高，其次是IV級(19%)，而I級(13%)與0級(3%)占比較少，其中K-L2II級的KOA 患者比例高達84%，與本研究影像學分級及分期存在較大差異。分析后認為，首先本 研究所納入樣本量較少，其次本研究為單中心研究，且本研究納入的患者以內科保守 治療為主，部分病情較重、影像學分級在III級或IV級的患者多選擇骨科行手術治 療，因此存在一定的偏倚。
⑤KOA在傳統中醫學中無明確病名，中醫傳統文獻中的“痹證”“骨痹”等描述 與其類似。《中醫臨床診療術語•疾病部分》將其定義為“膝痹”，而對其中醫證型的 分類尚未統一，本研究參照中華中醫藥學會風濕病分會制定的指南，將KOA分為寒濕 痹阻、濕熱痹阻、痰瘀痹阻、肝腎虧虛4種證型，由調查結果可知，肝腎虧虛證(31%)、 寒濕痹阻證(29%)、痰瘀痹阻證(27%)是KOA的常見證型，濕熱痹阻證(13%)相對較少， 這與國內研究基本一致［16］，結合KOA本虛標實的病機，可知其發病基礎為肝腎虧虛， 誘因是外受風、寒、濕邪，久之則內生痰濕、瘀血。
綜上所述，性別、年齡、肥胖是影響KOA發病的重要因素，而X線檢查是KOA 診斷和判斷疾病程度的有效方法，KOA中醫證型的分布表明寒濕、痰瘀及肝腎虧虛等 因素與KOA間存在一定的關聯。因此在主要針對女性及中老年患者做好骨關節炎防治 宣教工作的基礎上，適時進行X線體檢、控制體重、避寒保暖以及滋補肝腎將對降低 KOA發病率及提高KOA治療療效具有積極作用。
2. KOA肥胖程度與COMP、LEP相關性分析
本研究中體重過低/正常患者與超重及肥胖患者見性別無差異，可以認為性別對 于KOA患者的肥胖程度無影響，而三組患者中，女性比例都遠大于男性，且肥胖的 KOA患者中仍是以女性占比更高，這與文獻報道的肥胖人群中女性較男性的KOA發病 率更高的結論呈現一致性［17］。而探討以腰圍為標準劃分的肥胖程度時發現，兩組患者 的女性占比都高于男性，且中心性肥胖患者的比例遠高于體重正常患者的比例，表明 中心性肥胖是可能影響KOA發病的因素。有研究顯示，高腰圍值的腹型肥胖是影響膝 關節疼痛和骨關節炎的一項因素，高腰圍值與骨關節炎功能反應存在正相關［18］，且在 接受全膝關節置換術的KOA患者中，腹型肥胖是增加患者晚年關節活動受限風險的因 素［19］。但在體脂分布對KOA影響的研究中表明，軀干同下肢的脂肪比率與不同性別 KOA患者身體功能無相關性如。因此，肥胖是影響KOA發病及預后的重要因素，而體 脂的分布與KOA功能狀態無關，提示無論是何種肥胖都應引起醫生與患者的重視。在 年齡分布的調查中，三組皆為中青年占比較高，而老年患者中超重者占比最高，其次 是體重正常者，最后是肥胖者，且體重正常者占比低于超重+肥胖者。不同于本研究 的是，國內一項流行病學研究中［21］,KOA發病率在年齡＞60歲以上的老年人較＜60 歲的中青年人高，中老年患者肥胖程度以體重正常者占比最高，肥胖者占比最小，但 超重+肥胖者占比仍高于體重正常者。這表明我國KOA發病率隨年齡增長呈逐漸上升 趨勢，而超重與肥胖可能是造成老年人KOA發病的因素。本研究在年齡段構成上與國 內外研究有所差異，原因可能在于樣本量較小與部分選擇手術治療的老年患者樣本流 失所造成的偏倚相關，本研究仍能在肥胖程度上與既往研究保持一致性，表明本研究 樣本尚具有一定可信度。近年來的研究發現骨關節炎與脂代謝異常存在密切的相關 性，而高膽固醇血癥更是全身性OA的獨立危險因素［22］，因此越來越多的學者將目光 鎖定于高脂血癥對KOA影響的研究上。國外一項研究表明站，TC、HDL、LDL與影像 學或癥狀性KOA無相關性，且與軟骨丟失、關節疼痛及滑膜炎無關。另有研究表明， 高膽固醇血癥與KOA關節疼痛呈正相關，但與肥胖無關［24-25］o本研究中發現KOA肥胖 患者的TC與LDL-C水平顯著高于體重正常患者，與國內外研究結論存在一定差異。 據研究顯示［26］,血清TC每增加1單位，則KOA疼痛風險增加8%,而LDL每增加1單 位則增加6%KOA疼痛風險。這可能與TC轉運異常后在軟骨細胞沉積，造成軟骨骨化 相關；也可能與LDL在軟骨細胞沉積后激活炎癥因子從而誘發炎癥相關［27］o肥胖常與 脂代謝紊亂相關，因此TC與LDL-C水平的升高一方面促進了 KOA的發生，另一方面 又加劇了患者的肥胖程度，這就解釋了 KOA患者肥胖人群與體重正常人群血脂水平間 差異的原因。
本研究結果顯示，KOA患者的COMP與LEP水平在三組間存在顯著差異，均表現 為肥胖患者〉超重患者〉體重過低/正常患者，經相關性檢驗發現COMP與LEP水平均 隨KOA患者肥胖程度增加而升高°COMP主要存在于軟骨中，在既往研究中多與軟骨 丟失相關，有研究顯示[28], KOA患者COMP水平與體重和BMI存在正相關，但隨著BMI 的增大，COMP水平僅小幅度上升，同時在性別、種族中表現出較顯著的差異；另有 研究表明[29], KOA肥胖患者COMP水平與體重的變化僅有微弱的相關性。本研究中KOA 患者的COMP與BMI水平呈中等強度正相關，且與肥胖程度相關，與國外研究有一定 差異，但這種差異也可能來自于性別、人群與種族，目前已有的COMP與KOA肥胖患 者的BMI及體重間的關系研究較少且樣本量較小，兩者間的關聯機制尚不明確，仍待 進一步研究。LEP是一種由脂肪產生的脂肪因子，與肥胖的發病聯系緊密。目前肥胖 造成的KOA高發病率，除了因體重增加造成的關節負荷加重之外，也與其生成過多的 LEP及其他脂肪因子相關。既往研究中表明[30],LEP水平隨肥胖程度及BMI的增加而 升高，且LEP被認為是治療肥胖的關鍵靶點，這與本研究的結論呈一致性。目前更多 研究聚焦在LEP對OA發病的影響與發病機制的探討±[31-32],LEP主要通過OB受體 (OB-R)發揮功能，而在KOA患者中LEP及OB-R呈高表達，且隨著OA的進展而增加， LEP可以影響內分泌進而干預骨代謝，誘使骨髓基質細胞分化為成骨細胞，進而生成 骨贅，此外，LEP能夠誘導基質金屬蛋白酶與核因子-kB的表達，促進炎癥產生，進 一步造成關節損害。
綜上，肥胖患者具有較高的KOA發病率，且預后不良，而通過檢測血脂水平對這 類人群的甄別具有一定幫助。同時發現COMP、LEP水平與KOA肥胖患者病情程度具有 相關性，對判斷KOA患者的肥胖程度有潛在價值，但COMP與肥胖程度的研究較少且 二者關系較弱，需進一步擴大研究樣本及研究范圍，探討二者間可能的聯系機制。
3. KOA影像學分期與COMP、LEP相關性分析
目前KOA診斷主要依靠臨床癥狀及X線檢查，但在部分無癥狀性KOA及早期KOA 患者中，由于不能及時就診或X線檢查本身存在的不足，導致延遲診斷，造成病情的 加重，進而影響患者的膝關節功能與治療效果。因此，探尋簡潔高效地診斷早期KOA、
并能夠結合影像學檢查判斷患者病情嚴重程度和預后的生物學標志物尤為重要。
本研究顯示男女比例在不同分期中無明顯差異，但在早期KOA及明確的放射學 KOA中，女性患者都占據了主體，這與國內外研究基本一致。年齡段分布上，明確的 放射學KOA的老年患者占比(39%)高于早期KOA的老年人比例(20%),說明了年齡是影 響患者病情程度的一個重要因素，老年時期KOA患者的影像學改變程度更重。有研究 表明，隨著KOA患者年齡的增加，其骨關節炎的影像學病理改變程度隨之加劇，年齡 幾乎對關節內所有組織的變化都產生了影響［33-34］,首先年齡對KOA主要的影響是使關 節軟骨失水，之后軟骨細胞減少，同時造成聚集蛋白聚糖的破壞和膠原纖維的非酶交 聯，最終令關節軟骨變得僵硬、易碎，這也導致了關節應對機械應力的能力下降，容 易出現軟骨及軟骨下骨的破壞；其次隨著年齡的增長，膝關節半月板內的蛋白多糖逐 漸丟失，從而令半月板更加脆弱，且撕裂后更加難以修復；最后年齡也會影響骨的代 謝，通過打破成骨細胞與破骨細胞間的平衡，使得骨量丟失，同時骨細胞隨著年齡增 長而丟失，阻礙了骨重塑，進一步導致骨的損傷。因此，隨著患者年齡增長，骨贅逐 漸產生，關節間隙日益狹窄，進而進入病程的中晚期。
在本研究中，COMP、LEP水平在早期KOA與明確的放射學KOA患者間都具有顯著 差異，二者均在明確的放射學KOA人群中水平更高，相關性檢驗結果顯示，COMP水 平隨著KOA影像學分期進展而升高，而LEP則與影像學分期無關。研究顯示［35］, COMP 水平隨K-L分級增高而升高，可見KOA患者的關節間隙減小，關節功能降低°COMP 是較為公認的KOA軟骨損傷標志物，可用于早期KOA的診斷以及KOA影像學分期的判 斷，同時可作為KOA患者預后的預測指標。有研究者對創傷性KOA與LEP水平的關系 進行研究，發現隨著K-L分級和關節受損程度的增加，LEP水平升高，這可能與LEP 促進軟骨細胞合成分泌基質金屬蛋白酶等炎癥因子，加重了 KOA關節炎癥，進而損傷 關節有關［36］。另有研究報道［37］，發生KOA的女性的LEP水平在10年隨訪中始終高于 未發生KOA的女性，血清LEP水平與新發KOA相關，其每增加5ng/ml則發生KOA的 幾率增加38%，表明瘦素對于早期患者的診斷具有重要意義。
本研究結果提示，高齡是KOA發病的影響因素，而COMP與LEP對KOA發病早期 的診斷具有重要意義，因此對可疑的老年KOA患者，可在條件允許情況下檢測其血清 COMP與LEP水平，結合患者臨床癥狀及影像學檢查，進一步提高診斷的及時性與準 確性。
4. KOA中醫證型與COMP、LEP相關性分析
性別、年齡是造成KOA發病的重要因素，本研究探討了性別、年齡對KOA中醫辨 證分型的影響，但未發現各證型間性別、年齡存在差異，表明性別、年齡對KOA中醫 證型的分布無影響，不能作為辨證分型的客觀依據。統計學分析顯示，不同證型間的 KOA影像學分期存在統計學差異，其中寒濕痹阻證的早期KOA占比(58%)高于明確的 放射學KOA占比(42%),肝腎虧虛證的早期KOA占比(28%)低于明確的放射學KOA占比 (72%)，對早期KOA占比進行兩證型間比較，寒濕痹阻證占比高于肝腎虧虛證占比， 其他KOA中醫證型間的影像學分期均無統計學差異。表明X線的影像學分期可能與 KOA的辨證分型有關，寒濕痹阻證與早期KOA存在一定關系，肝腎虧虛證與明確的放 射學KOA存在一定關系，但與其他中醫證型并未發現相關性，因此X線檢查為標準的 影像學分期尚不能作為KOA中醫辨證分型的客觀指標。
探討各證型與COMP、LEP關系后發現，COMP水平在肝腎虧虛證患者中最高，其 次為痰瘀痹阻證，最后為濕熱痹阻證、寒濕痹阻證，表明虛證的COMP水平高于實證; 而患者LEP水平在肝腎虧虛證與痰瘀痹阻證中均高于寒濕痹阻證，但二者間水平無差 異。進一步探討KOA中醫證型與COMP、LEP間的相關性，結果顯示COMP水平與寒濕 痹阻證、濕熱痹阻證呈負相關，與肝腎虧虛證呈正相關，即COMP水平每升高1單位， 寒濕痹阻證發生的幾率下降8.8%，濕熱痹阻證發生的幾率下降5.5%，而肝腎虧虛證 發生的幾率增加8.8%，其余客觀指標如LEP水平、影像學分期及肥胖程度均與KOA 各中醫證型的發生無關。但有一項流行病學研究［16］與本研究結論存在差異，KOA中醫 證型與性別、年齡、X線分級都存在較弱的正相關，寒濕痹阻證、濕熱阻絡證多見于 K-L I/II級的病程較短的早期KOA,痰瘀痹阻證、肝腎虧虛證多見于K-L III/IV級 的病程較長的中晚期KOA。有研究顯示［38-39］COMP在不同中醫證型中的水平無明顯差異， 但比較各組間發現肝腎虧虛證的水平較寒濕痹阻證水平高，提示不同證型間可能存在 軟骨丟失的差異，仍需更大規模的驗證研究。
《素問•脈要精微論》曰：“膝者筋之府，屈伸不能，行則僂附，筋將憊矣”，而 筋者屬肝，骨者屬腎，肝腎虧虛則筋骨失于濡養，繼而筋痿骨枯，發為膝痹。肝腎虧 虛證KOA患者多軟骨損傷明顯，常見軟骨分布不均，局部變薄，呈現出軟骨丟失的表 現［40］，血清COMP水平與KOA軟骨損傷及病情嚴重程度呈正相關，故而在肝腎虧虛證 患者中呈現高水平的表達。而寒濕痹阻證及濕熱痹阻證以邪實為主，寒濕、濕熱侵襲 多見于KOA疾病初期，常表現為關節疼痛明顯，有研究發現KOA風濕熱痹證中血小板 計數高于肝腎虧虛證，且與血沉、白細胞計數等炎癥指標呈正相關［41］，同時濕熱蘊結 證在超聲檢測下的滑膜增厚與血流陽性率高于肝腎虧虛證，而肝腎虧虛證軟骨破壞較 濕熱蘊結證及風寒濕痹證更顯著［42］，這表明與肝腎虧虛證相比，寒濕痹阻及濕熱痹阻 證患者可能炎癥狀態程度更高，而軟骨損傷相對較輕，符合本研究中COMP與寒濕痹 阻證、濕熱痹阻證呈負相關的研究結果，解釋了在虛證中COMP水平顯著高于實證中 水平的這一結論。
COMP不僅在KOA的診斷和嚴重程度的評估方面有著重要價值，且對不同中醫證 型的分型辨證具有輔助意義，但目前針對中醫證型分布及與COMP、LEP等標志物相關 性的研究仍較少見，中醫證型的分類仍存在一定分歧，因此研究COMP. LEP等生物標 志物可為精準地定義和分類中醫證型提供有力的客觀依據，從而為量化中醫證候與癥 狀提供橋梁，更為進一步探索不同證型與KOA間的機制研究奠定基礎。
結 語
1. 結論
①性別、年齡、HDL-C與KOA患者肥胖程度無關，TC、LDL-C、COMP、LEP水平對 KOA患者的肥胖程度有影響，COMP、LEP水平與KOA患者肥胖程度呈正相關，COMP、 LEP對KOA的肥胖程度具有預測價值；
②性別與KOA影像學分期無關，年齡是影響KOA影像學分期的重要因素，早期 KOA以青年人為主，明確的放射學KOA以中老年人為主，COMP、LEP水平對KOA影像 學分期有影響，COMP水平與KOA影像學分期呈正相關，對KOA的嚴重程度具有一定 預測價值；
③性別、年齡與KOA患者的中醫證型無關，寒濕痹阻證與早期KOA存在一定關系， 肝腎虧虛證與明確的放射學KOA存在一定關系，但X線檢查為標準的影像學分期尚不 能作為KOA中醫辨證分型的客觀指標；
④COMP, LEP水平可影響KOA中醫辨證分型，COMP水平在肝腎虧虛證中最高，其 次是痰瘀痹阻證，在濕熱痹阻證和寒濕痹阻證中較低；LEP水平在肝腎虧虛證和痰瘀 痹阻證中較高，在寒濕痹阻證中較低；LEP水平與KOA各中醫證型無相關性；COMP 水平與寒濕痹阻證、濕熱痹阻證呈負相關，與肝腎虧虛證呈正相關，COMP對KOA中 醫辨證分型具有一定預測價值。
2. 不足與展望
①本研究初步分析了 KOA的不同肥胖程度、影像學分期及中醫證型同生物學標志 物COMP、LEP間的相關性，納入了 139例患者，樣本量較小，且患者僅來自于山東中 醫藥大學附屬醫院風濕病科，對于其他醫院或社區以及其他科室的患者缺少調查，加 之研究的KOA類型又以癥狀性KOA為主，導致病例的覆蓋面較小，因此可能存在偏倚。 下一步當繼續完成大樣本、全分類、多中心、多學科及多級別的研究，增強研究結論 的可信度。
②本研究旨在探討KOA中醫辨證分型的客觀指標，但目前KOA中醫證型仍缺乏統 一的分型標準，在證型的分型時主觀性太強，缺乏相應的客觀指標及量化指標。應進 一步完善其理論體系、臨床研究和實驗研究，以制定可應用于多學科、多地域、可量 化的統一分型標準。
③KOA血清學標志物與影像學的研究是當前研究的熱點，本研究僅基于現階段的 研究進展選用了部分血清學指標及放射學指標進行KOA中醫證型相關性的分析，沒有 分析更廣更全面的血清學指標與影像學指標。下一步研究應擴大納入的血清學及影像 學指標范圍、數目，并進一步分析與KOA中醫證型間的相關性，以此為基礎探討各指 標影響KOA中醫辨證分型的機制。
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綜 述
膝骨關節炎的中西醫認識現況研究
1.祖國醫學的認識
1.1膝骨關節炎的中醫病名
歷代中醫古籍中并無記錄膝骨關節炎的具體病名，《黃帝內經》（以下簡稱《內經》） 對于“痹證”的論述較膝骨關節炎相似，后世醫家又據此對本病進行了一系列闡述， 至近代國家中醫藥管理局方將本病命名為“膝痹”。
從病因來看，本病從先秦兩漢時期至明清時期具有不同的病名與內涵。《素問•痹 論》云：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風氣勝者為行痹；寒氣勝者為痛痹；濕 氣勝者為著痹也”，根據感受風、寒、濕邪之不同而稱其為“行痹”“痛痹”或“著痹”； 行痹者，走注歷節之類也；痛痹者，陰寒凝閉之類也；著痹者，重著不移之類也。《素 問•痹論》又云：“痹或痛……或熱……其熱者，陽氣多，陰氣少，病氣勝，陽遭陰， 故為痹熱”，根據感邪后體質的偏頗，陰虛化熱者則被稱為“痹熱”（或稱為“熱痹”）。 其后王清任《醫林改錯•痹癥有瘀血說》中云：“如古方治之不效，用身痛逐瘀湯”， 首次提出了瘀血致痹的概念，但并未進一步對其進行定義并命名，而“總名曰痹癥”。
從病位來看，《素問•痹論》云：“以冬遇此者為骨痹，以春遇此者為筋痹；以夏 遇此者為脈痹；以至陰遇此著為肌痹；以秋遇此者為皮痹”，由此而提出“五體痹” 之說，而《素問•五臟生成論》云：“諸筋者，皆屬于節”，《素問•痹論》云：“痹在 于骨則重，……在于筋則屈不伸”，膝關節亦乃筋、骨之所成，正如《素問•脈要精 微論》云：“膝者筋之府”故而稱其為“筋痹”或“骨痹”；《中藏經》云：“筋痹者…… 肝失其氣，因而寒熱所客，久而不去，流入筋會，則使人筋急而不能行步舒緩也”“骨 痹者……腎氣內消……精氣曰衰，則邪氣妄入……下流腰膝則為不遂，旁攻四肢則不 仁”，對“筋痹”“骨痹”完成了進一步闡述，提出本病由肝腎不足，邪氣攻注，久之 筋骨失于濡養而生。
從發病癥狀、體征來看，《靈樞•周痹》云：“眾痹……此各在其處，更發更止， 更居更起，以右應左，以左應右，非能周也，更發更休也”，此亦與膝骨關節炎的癥 狀相吻合，而《靈樞》將這類關節疼痛休止不時、左右不定的疾病稱作“眾痹”。《素 問•骨空論》云：“蹇膝伸不屈，治其楗”，《說文解字》言：“蹇，跛也”，此即關節 屈伸不利之癥，故而將膝骨關節炎中晚期時關節畸形，活動不利，能伸不能屈者謂之 “蹇膝”。張仲景在《傷寒論》言:“少陰病，身體痛，手足寒，骨節痛”，認為少陰 寒化之證，陽虛則肢節不溫，出現關節冷痛，而在《金匱要略》中也對本病有載，其 將“諸肢節疼痛，身體尪羸，腳腫如脫，頭眩短氣，溫溫欲吐者”，稱之為“歷節”， 即以關節疼痛腫脹為主癥，兼有頭暈、惡心的病證，臨床上膝骨關節炎患者感受寒濕 之邪，寒則筋脈痹攣，發為劇痛，水濕內盛則亦會上擾清陽而頭暈，困阻中焦而惡心， 流注下肢而關節腫脹。《張氏醫通》言:“鶴膝風者，脛細而膝腫是也”，膝骨關節炎 晚期多出現關節疼痛，屈伸不能，肌肉失養而見萎縮，而關節畸形腫大，此即“鶴膝 風”。
1.2膝骨關節炎的中醫病因病機
膝骨關節炎的中醫病機首見于《內經》，《內經》認為本病為外感風寒濕氣，內有 臟腑虛損，即本虛標實，這也是學界普遍的共識，亦有學者在此基礎上提出本病病機 為本痿標痹［1］，但仍待商榷。
《素問•痹論》云：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也”認為感受風寒濕邪為誘因， 又云:“痛者寒氣多也，有寒故痛也；其不痛不仁者，病久入深，榮衛之行澀，經絡 時疏，故不通，皮膚不營，故為不仁；其寒者，陽氣少，陰氣多，與病相益，故寒也； 其熱者，陽氣多，陰氣少，病氣勝，陽遭陰，故為痹熱；其多汗而濡者，此其逢濕甚 也。陽氣少，陰氣盛，兩氣相盛，故汗出而濡也”，這進一步闡述了膝骨關節炎的發 病與久病營衛不通、脈絡瘀阻，感受濕邪及在人體內郁而化熱等有直接關聯。后世醫 家對《內經》提出的病機進行了闡述與完善，張仲景《金匱要略》言:“風濕相搏， 骨節疼煩，掣痛不得屈伸，近之則痛劇，汗出短氣，小便不利，惡風不欲去衣，或身 微腫者，甘草附子湯主之”，通過解讀條文可知，其病機在于陽氣不足，外感風濕。 巢元方《諸病源候論》言:“風濕痹病之狀，或皮膚頑厚，或肌肉酸痛。風寒濕三氣 雜至 合而成痹。其風濕氣多，而寒氣少者，為風濕痹也。由血氣虛，則受風濕，而 成此病”，進一步指明本病感受之邪亦有偏頗，以風濕為主，兼以寒邪。朱震亨《丹 溪心法》言:“四肢百節走痛是也，他方謂之白虎歷節風證，大率有痰、風熱、風濕、 血虛”，其創造性的首提痰濕致痹說，同時也補充概括了風熱致痹的觀點，對后世從 痰論治、從熱論治膝骨關節炎提供了依據。葉天士《臨證指南醫案》言:“考古圣治 痿痹獨取陽明，惟通則留邪可拔耳，濕熱入血絡”，指出濕熱傷氣，邪氣入血絡而成 痹，進一步補充了濕熱致痹的理論。王清任在《醫林改錯》中突出了“痹證有瘀血說”， 并立身痛逐瘀湯為治療的基礎方，后唐容川《血證論》言：“瘀血走竄四肢，亦發疼 痛，證似血痹，惟瘀血之痛多如錐刺，脈不浮，不拘急”，指出瘀血致痹，如血虛致 痹，可見肌肉、筋骨失養，麻木不仁，但以疼痛如錐刺為特點可行鑒別，完善了瘀血 致痹論。
膝骨關節炎以軟骨退行性變為主要特征，且隨年齡的增長而發病率升高，《素 問•上古天真論》云：“七八，肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆 極……腎者主水，受五藏六府之精而藏之……今五藏皆衰，筋骨解墮”表明年齡增 長而腎氣隨之衰竭，難以滋養筋骨，出現“筋骨解墮”《素問•長刺節論》云：“病 在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”《素問•逆調論》云：“腎者水 也，而生于骨，腎不生，則髓不能滿，故寒甚至骨也……病名曰骨痹，是人當攣節也”, 這表明腎主骨，腎精可化髓充骨，腎不足則精不生，精不生則髓不滿，髓不滿則骨不 強，骨不強則骨節酸痛乏力，發為骨痹；張介賓《景岳全書》言：“痹者皆在陰分， 亦總由真陰衰弱，精血虧損，故三氣得以乘之而此諸證”，張璐《張氏醫通》言：“膝 痛無有不因肝腎虛者”，后世醫家也認為肝腎虧虛，筋骨失養是本病的主要病機。亦 有脾胃虧虛者，受邪而為痹，《素問•痿論》云：“陽明者，五臟六腑之海，主潤宗筋， 宗筋主束骨而利機關也”，表明脾胃可運化水谷精微，其居中央而灌四旁，能濡養宗 筋，進而約束關節活動，因此“陽明虛則宗筋縱”，關節失束，發為本病；后世醫家 李杲《脾胃論》言：“氣虛則外寒，雖見熱中，蒸蒸為汗，終傳大寒。知始為熱中， 表虛亡陽，不任外寒，終傳寒中，多成痹寒矣”，其強調脾胃虛弱，則衛氣不足，溫 煦失司，邪氣乘虛而入，進而發為痹證。另有氣血虧虛，肌腠空疏，若加以虛邪賊風 則合而為痹也，張仲景《金匾要略》言：“夫尊榮人骨弱肌膚盛，重因疲勞汗出，臥 不時動搖，加被微風，遂得之”，此言血痹病機，然與本病機理相同，皆為血虛肌膚 失養，感受風寒濕邪，發為痹痛；李中梓《醫宗必讀》言：“治行痹者散風為主，…… 大抵參以補血之劑。蓋治風先治血，血行風自滅也”，張錫純《醫學衷中參西錄》言： “愚臨證體驗以來，知元氣素盛之人得此病者極少，故凡遇腿疼、臂疼，歷久調治不 愈者，補其元氣以流通之，數載沉病，亦可隨手奏效也”，二者雖側重不同，但皆以 氣血虧虛致痹立論，認為氣血虛弱為病之根本，故而在祛風散寒除濕之際，更應認識 到補益氣血的重要性，以奏“正氣存內，邪不可干”之效。
1.3膝骨關節炎的中醫辨證分型
1994年國家中醫藥管理局《中醫病證診斷療效標準》［2］將骨痹分為腎虛髓虧、陽 虛寒凝、瘀血阻滯3型，這是首次對膝骨關節炎進行中醫證型的規范統一，但與臨床 實踐來看具有一定差異；2002 年國家食品藥品監督管理局發布的《中藥新藥臨床研 究指導原則》［3］將骨痹分為3種復合證型，分別為為肝腎不足、筋脈瘀滯證，脾腎兩 虛、濕注骨節證，肝腎虧虛、痰瘀交阻證，這一分型契合了骨關節炎本虛標實的病機， 但過分強調痰瘀等內生之邪致痹，而缺少了風寒濕熱等外邪致痹；2018年中國中西 醫結合學會骨傷科專業委員會發布的《膝骨關節炎中西醫結合診療指南》［4］將膝痹分 為氣滯血瘀型、風寒濕痹型、肝腎虧虛型和濕熱蘊結型4種證型，這一分型涵蓋了膝 痹的基本病因，較之前的辨證分型具有先進意義；在此基礎上， 2 0 1 9 -2 0 2 1年，多個 由骨科學會及團體制定的指南［5-7］均將膝痹分為濕熱痹阻、寒濕痹阻、氣滯血瘀、肝 腎虧虛及氣血虛弱5種證型，這一分型改良了2018年指南的部分名稱和證候，繼而 增加了氣血虛弱證，是目前較為公認的膝痹辨證分型；2021 年由中華中醫藥學會風 濕病分會發布的《骨關節炎病證結合診療指南》［8］將骨關節炎分為肝腎虧虛證、寒濕 痹阻證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證4種證型，較以往不同的是，這一分型更加體現內 科骨關節炎患者的特點，故而較以往指南分型裁減了以跌撲損傷為主要病因的氣滯血 瘀證，較為適用于風濕病科等內科科室。部分學者也對膝骨關節炎的中醫證型進行了 研究，李具寶等［9］對近10年文獻研究后得出結論，可將膝骨關節炎總體分為3類， 一類是以肝腎虧虛、腎虛髓虧、脾腎虧虛為主的虛證，一類是以寒濕痹阻、濕熱壅盛、 氣滯血瘀、筋脈瘀滯、風濕痹阻為主的實證，最后是以陽虛寒凝、氣虛濕阻為主的虛 實夾雜證。李兆福［10］等對昆明市的2608例膝骨關節炎患者進行前瞻性研究發現肝腎 虧虛證（1020例）、寒濕痹阻證（652例）及氣血兩虛證（596例）較多見，痰瘀互結證（200 例）與濕熱阻絡（140例）證較少見，膝骨關節炎急性期的主要證型是寒濕痹阻證，慢 性期以肝腎虧虛證和氣血兩虛證為主。吳海洋等［11］對上海市33個街道的1990例膝骨 關節炎患者進行前瞻性研究發現，膝骨關節炎中醫證型主要是寒濕痹阻證（702例）， 之后依次是肝腎虧虛證（542例） ，痰瘀痹阻證（406例） ，氣血兩虛證（244例）和濕熱 阻絡證（94例），在膝骨關節炎早期以寒濕痹阻證和濕熱阻絡證較多見，中后期則多 見痰瘀痹阻證和肝腎虧虛證。
目前仍未能制定出一種更加精準、方便、適用范圍較廣且證據支持度較高的膝痹 指南用于膝痹的中醫辨證分型，但隨著更多學者的深入研究與更多可量化客觀指標的 發現與運用，將為進一步劃分膝痹的中醫證型提供有力的幫助。
2.現代醫學認識
2.1膝骨關節炎的流行病學概述
骨關節炎是一種常見的慢性退行性疾病，截至2016年，骨關節炎已成為全球第 12大致殘的疾病血。KOA是骨關節炎中占比最高的一類，在美國有13%的60歲以上 成年人患病［13］，而我國的KOA患者10年平均年齡標準化患病率和發病率也達到了 4.3%和25.2/1000人/年，且可能潛在KOA發病的年輕化趨勢［14］。根據我國流行病學 研究報道［15-16］，我國癥狀性KOA的患病率達& 1%，影像學KOA的年度累積發病率達 5.7%。隨著人口老齡化、肥胖率上升和創傷性膝關節損傷率上升，KOA的發病率和患 病率也將隨之上升，并預計在未來幾十年出現大幅度上升［17］。一方面，KOA患者存在 較高的致殘率和低質量的生活，有報道顯示［18-19］, KOA在全球的殘疾生活壽命年(YLDs) 已經由1990年的1050萬增長至2010年的1710萬，在殘疾調整壽命年(DALYs)中所 占比例也由1990年的0.42%增長至2010年的0.69%,與此同時，KOA患者健康相關 生活質量(HRQoL)中的平均物理成分匯總較正常人群更低，KOA患者的身體狀況更差, 這都表明KOA在過去的幾十年內已經嚴重影響了患者的生活質量與生存年限；另一方 面又為患者及社會造成巨大的經濟負擔，據調查［20］,2014年美國為KOA的醫保報銷 支出約為900萬美元，KOA患者較無KOA的患者每人需要國家多支付5364美元的醫 保報銷金額。KOA已日漸成為影響全世界人民生命健康的重大疾病之一，研究人員與 臨床醫生應更加關注KOA嚴峻的發病形勢及不良預后，并進行有針對性的研究和治療 措施提前進行干預。
2.2膝骨關節炎與脂肪因子的相關性研究
KOA是一種與衰老相關的損傷誘導的疾病，而衰老與損傷存在一些由脂肪因子介 導的關節內病理變化［21］。脂肪因子主要由脂肪細胞合成分泌，主要包括瘦素、脂聯素、 抵抗素、趨化素等，這些脂肪因子一方面參與了炎癥過程，另一方面又參與了軟骨及 骨的代謝過程，進而影響骨重塑，與軟骨和骨的退行性變關系密切。
瘦素，是被發現的第一種脂肪因子，通過中樞效應對飲食的攝入起調控作用。瘦 素在老年人BMI升高與KOA之間具有介導關系，BMI每增加5kg/m2、血清瘦素水平每 增加200pmol/L，則KOA發生的幾率分別增加32%和11%,而這種間接與總效應的標 準化系數比為0.49,表明血清瘦素可能介導了 BMI對KOA總效應的近一半［22］。瘦素 能夠通過激活巨噬細胞內的JAK2-STAT3和PI3KAKT-mT0R通路來促進炎癥因子TNF- a和IL-1B的分泌增加，進一步導致炎癥的發生［23］。人軟骨細胞內可檢測到瘦素及 其受體(OB-R),而瘦素通過MAPK/ERK信號通路拮抗生長板軟骨細胞中的過氧化物酶 體增殖物激活受體-Y (PPARY)信號傳導，阻斷其對軟骨細胞分化與終末期分化的負 調節功能，從而促進生長板軟骨細胞的增殖與分化［24］。瘦素也可結合下丘腦神經元表 面受體，通過提高交感神經活性，使B2腎上腺素能受體向成骨細胞發出信號，抑制 成骨細胞增殖，促進破骨細胞骨吸收作用［25］。
脂聯素，是一種僅由脂肪細胞分泌的激素，目前已發現其主要存在AdipoRl、 AdipoR2和T-cadherin三種受體［26-27］。高分子量脂聯素對軟骨細胞凋亡可能起雙向調 節作用，根據其水平高低分別呈現出促軟骨細胞凋亡或抗軟骨細胞凋亡的作用，進而 參與軟骨代謝與K0A的發病［28］。脂聯素可以激活APPL1-AMPK信號通路以增強脂肪干 細胞的成骨相關基因表達進而促進脂肪干細胞向成骨分化［29］。脂聯素的代謝水平與骨 密度呈負相關，且血清脂聯素水平每增加1倍，平均骨密度降低2.7%［30］，有研究證 明脂聯素作為Toll樣受體4(TLR4)可以抑制其介導的NF-kB通路與一氧化氮合酶的 表達，進而對TLR4誘導破骨細胞形成發揮負調控作用［31］。同時脂聯素還具有對軟骨 細胞的抗炎作用，血清脂聯素水平與K0A中CRP及IL-6水平呈負相關［32］，且能夠下 調IL-1B介導的MMP-13基因表達，減少MMP-13的釋放，從而發揮抗炎作用。但也 有研究顯示［33］脂聯素通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑促進K0A軟骨細胞產生NO、 IL-6、MMP-1及MMP-3，可能介導KOA的炎癥產生和軟骨損傷。
2.3膝骨關節炎與軟骨代謝產物的相關性研究
軟骨軟骨是一種無血管、神經及淋巴組織分布的結締組織，由軟骨細胞和細胞外 基質構成，關節軟骨的代謝與K0A的發病與進展密切相關，近年來不斷有許多軟骨代 謝產物如軟骨寡聚基質蛋白、II型膠原羧基末端肽、II型膠原裂解產物、II型膠原螺 旋肽等被發現與K0A存在相關性，這為診斷及判斷病情進展提供了一定的依據。
軟骨寡聚基質蛋白，是一種大的五聚體糖蛋白，為軟骨非膠原糖蛋白的主要組成 成分，屬于血小板反應蛋白家族，在軟骨內高度表達，有較強組織特異性。一項日本 學者的研究［34］證明K-L0級或1級的早期0A患者血清COMP水平顯著高于非0A組，且 血清COMP是發現早期OA的獨立因素，并進一步提出其最佳臨界值為152ng/mL，這 一研究為早期OA的診斷提供了有效而具體的證據，表明COMP是診斷OA尤其是早期 OA的重要標志物。Akinmade等［35］研究通過評估KOA患者COMP水平與臨床分級 （Lequesne指數）和放射學分級（K-L分級）發現，KOA患者COMP水平顯著高于非疾病 患者，且隨KOA的嚴重程度而增加，這表明COMP不僅可用于OA的診斷，也是評估 OA病情嚴重程度的一種標志物「Fernandes等［36］研究了 272例KOA患者血清COMP水 平，發現有臨床癥狀的KOA患者血清COMP水平顯著高于健康人群和無癥狀的關節間 隙狹窄患者，且有KOA臨床癥狀而無放射學異常（K-L 0級或1級）的患者血清COMP水 平顯著高于健康人群，這一研究表明血清COMP高水平與OA患者臨床癥狀嚴重程度相 關，且對于無明顯放射學異常的臨床癥狀顯著的KOA患者軟骨損傷具有預測價值。
II型膠原羧基末端肽，是II型膠原1/4長片段的降解產物。Liu等［37］對34例KOA 患者尿液中的CTXTI進行分析，發現臨床KOA患者Kellgren-Lawrence分級（K-L 分級）與CTX-II的尿液濃度呈正相關，而在KOA過程中CTX-II的水平顯著升高。一項 針對KOA患者和健康對照者尿液CTX-II的研究發現［38］, KOA患者尿CTX-II水平顯 著升高，在重度KOA患者中發現較高的尿CTX-II水平，女性尿液CTX-II的表現優于 男性。這都表明尿CTX-II水平對KOA具有一定的診斷意義，且其尿中水平的高低或 許能夠反映KOA的疾病嚴重程度。另一項研究顯示［39］，尿液CTX-II只在K-L分級達 到3級及以上時具有較為明顯的統計學意義，這表明尿液CTX-II在KOA的早期階段 表達不明顯，其在尿液中的出現及水平升高或許是癥狀加重的標志。Bai等［40］對成年 兔KOA病理過程中的不同階段進行研究，發現各時間節點的KOA組Mankin評分及 血清CTX-II濃度均顯著升高，這表明血清CTX-II濃度隨著時間延長及OA病情進展而 升高，故而檢測血清CTX-II濃度對早期KOA診斷和評價疾病的嚴重程度均有意義。 但另有研究［41］認為相比于血清CTX-II的水平，尿中CTX-II水平對KOA診斷和評估敏 感度更高。又因為尿液檢測屬于無創檢測，且CTX-II具有良好的穩定性，故而以尿 中CTX-II水平進行OA的診斷和病情評估更加簡便有效，但對于癥狀不明顯的早期KOA 患者仍需檢測其血清水平及聯合其他檢驗檢查以明確診斷。
2.4膝骨關節炎影像學研究
X線檢查是目前診斷KOA最為常用的影像學手段，因其方便快捷、經濟實惠及對 骨性結構改變的高敏感度而收到國內外指南的一致推薦。X線檢查可發現KOA患者的 骨贅、軟骨下骨硬化、囊腫、骨磨損及關節間隙不對稱狹窄等表現闔。KOA的半定量 評分受到普遍認同的是Kellgren-Lawrence(KL)分級系統，以影像學上存在明顯的骨 贅來明確KOA，但KL III級幾乎包括所有程度的關節間隙寬度，存在對關節寬度分 級不清的局限性。國際骨關節炎協會(OARSI)對KOA的具體特征采用圖像示例進行了 分級，對各關節腔室分別進行關節間隙寬度和骨贅的分級。X線也可對關節間隙寬度 進行定量評估，一般多采用最小關節間隙寬度作為標準，也有研究顯示［43］使用軟件測 量分析X線圖像上膝關節特定位置的關節間隙寬度與使用MR成像檢測KOA的進展程 度具有可比性。盡管X線存在缺乏對膝關節軟組織損傷檢查的敏感性及特異性，在縱 向研究中敏感性較差且可能會影響對關節間隙狹窄等各種影像學參數的定量檢測等 各種局限性，但其仍是KOA影像學診斷和評估KOA結構改變的金標準施。
隨著影像學的發展，MRI和超聲在KOA的診斷和評估中表現出越來越多的優勢。
MRI對膝關節半月板、軟骨及滑膜的檢測具有較高的敏感性，有研究顯示［45］MRI平掃 顯示的膝關節滑膜炎先于X線顯示的骨關節炎，另一項研究中［46］,在調整其他紊亂結 構后，發現WORMS系統的滑膜炎是KOA發病的獨立危險因素，且發病風險隨著滑膜炎 評分的增大而增高，但風險增加僅與滑膜炎評分23時相關。張鍵等［47］結合MOAKS半 定量評分系統研究KOA的軟骨損傷改變，發現任意關節軟骨缺損評分在實驗組與對照 組中均具有顯著差異，表明MRI可在早期KOA中觀察到微小的軟骨缺損，對于早期診 斷KOA具有一定臨床意義。但受限于MRI的價格昂貴與對骨性結構改變的低敏感性， 目前尚不支持在臨床廣泛開展［48］。肌骨超聲既往多用于類風濕關節炎的診斷與研究， 近年來有研究表明肌骨超聲對0A的檢測也具有一定敏感性［49］，歐洲一項橫斷面、多 中心研究［50］分析了 600例疼痛性KOA患者，發現超聲檢測到的滑膜炎與晚期KOA相關, 臨床癥狀和體征提示炎性“耀斑” Wu等［51］研究發現在雙膝關節X線分級相同的KOA 患者中，超聲檢測到的炎癥特征與運動時膝關節疼痛呈正相關，另一項研究［52］報道了 股骨軟骨半定量超聲分級系統與VAS、WOMAC和Lequesne指數具有顯著相關性。徐晶 等［53］將肌骨超聲聯合MRI用于KOA的研究發現,WORMS與髕上囊滑膜厚度是KOA發病 的獨立危險因素，將二者結合后構建的聯合風險指標在診斷效能上優于二者，且能夠 對KOA患者的預后轉歸進行評估，這為早期KOA的診斷提供了新的研究思路與臨床依 據。
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