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七氟烷和丙泊酚麻醉對肺癌患者 圍術期炎性因子及肺功能的影響
發布時間：2023-03-30 15:09
材料與方法
一、藥品和試劑
1.ELISA試劑盒
2•丙泊酚（得普利麻）
3.七氟烷（喜保福寧）
4.維庫澳錢（仙林）
5.咪達哇侖（力月西）
6.枸椽酸芬太尼
7.鹽酸戊乙奎醯（長托寧）
深圳晶美生物有限公司
意大利阿斯利康公司
日本雅培公司
浙江仙堀制藥
江蘇徐州恩華藥業
湖北宜昌人福藥業
成都力思特制藥股份有限公司
8.甕乙基淀粉130/0. 4氯化鈉注射液（萬汶）北京費森尤斯卡比醫藥有限公司
河南華利藥業有限責任公司
美國 Edwards Lifesciences 公司 美國GE公司
日本Pentax公司 美國Datex-Ohmeda公司
美國Aspect公司 美國ABBOTT公司 上海永通化工有限公司 上海菲遜醫療器械有限公司 泰科醫療器材國際貿易（上海）有限公司
三、病例選擇及分組
擇期開胸行單純性左肺下葉切除術的肺癌患者30例，ASAI?II級，其中男23 例，女7例，年齡41 ?65歲，體重指數（Body Mass Index, BMI） 22~30kg/m2, 術前心臟彩超和肺功能檢查顯示心、肺功能基本正常，排除風濕性、慢性炎癥性 和自身免疫性疾病，肝腎功能無明顯異常，無高血壓、冠心病和糖尿病，術前未 行放化療且戒煙8周以上，三周內未服用激素類、非笛體類等消炎鎮痛藥，無術 中大出血（未輸血制品），術后病理證實無局部及遠處轉移。隨機分成兩組：七 氟烷組（S組）和丙泊酚組（P組）。
四、麻醉過程
1.麻醉前訪視
手術前一天訪視病人，全面了解病人的情況（如病史、各項體檢指標以及精 神狀態等），根據美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists, ASA）制定的標準對病人做岀麻醉前病情評估；與患者交流有關麻醉和手術的問 題，消除患者術前疑慮并取得患者的配合，爭取與外科醫師和患者取得一致的處 理意見。確定是病人否符合入選條件，在征得患者同意后，簽署合作志愿同意書。
2.麻醉方法
（1） 病人術前30min肌注咪達哇侖0. lmg/kg、鹽酸戊乙奎醴0. Olmg/kg；
（2） 入室后先在局部麻醉下行橈動脈和右頸內靜脈穿刺并置入Swan-Ganz漂浮導 管（Edwards Lifesciences公司，美國）連接Dash4000多功能監護儀（GE公司， 美國）行心電圖（ECG）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、有創動脈壓（MAP）、中心靜脈 壓（CVP）、心輸出量（C0）和呼氣末二氧化碳分壓（PetCOz）監測；
（3） 麻醉誘導及維持：S組：麻醉誘導采用6?8%七氟烷（批號：H20040586,雅培 公司，日本）吸入+維庫漠鞍0. lmg/kg+芬太尼4?6Ag/kg, 1?3%七氟烷吸入維持； P組：麻醉誘導釆用丙泊酚（批號：GB739, AstraZeneca公司，意大利）2mg/kg+ 維庫漠鞍0. lmg/kg+芬太尼4~6ug/kg,丙泊酚6~10mg/kg. h靜脈持續輸注維持; 麻醉誘導后插入雙腔氣管導管，采用聽診法，結合FI-10P2型纖維支氣管鏡
（Pentax公司，日本）檢查；確定導管位置后連接S/5Avance型麻醉工作站 （Datex-Ohmeda公司，美國）行機械控制通氣；使用A-2000™型腦電監測儀 （Aspect公司，美國）監測腦電雙頻譜指數（Bispectral index monitor, BIS）, 維持BIS值在40?50,術中根據情況追加芬太尼和維庫澳鞍。麻醉誘導后lh開 始手術（讓肺組織有充足的時間與麻醉藥物接觸），控制血壓、心率變化范圍在 基礎值的土 20%。機械通氣參數：潮氣量（VT）8~10ml/kg,呼吸頻率10?12次 /min,吸呼比（I： E）l： 2,吸入氧濃度為100% ,維持PETC02在35?45mmHg。 OLV時調整潮氣量、呼吸頻率和吸呼比（I： E）l： 1.5?2,維持氣道壓V30cmH20, PetCO?在35?45mmHg,未用血管活性藥物，術中輸液以林格氏液和萬汶按3： 1 輸注。
(4)Swan-Ganz漂浮導管的置入方法：病人去枕平臥后，頭轉向左側，肩部墊高, 保持30度頭低位，用龍膽紫劃出頸部三角區，以三角頂部中點定位。常規局部 皮膚消毒、鋪無菌洞巾，以0.5%利多卡因做局部浸潤麻醉。術者左手食指與中 指觸摸到頸內動脈搏動，并將其輕推向內側，使之離開胸鎖乳突肌前緣，在其前 緣的中點食指與中指之間與額平面呈30?45度角進針，針頭向尾側指向同側乳 頭方向。待穿刺針進入皮膚抽到靜脈血后表明穿刺成功，置入導引鋼絲后撥出穿 刺針。穿刺點用刀片稍擴張，以鋼絲導引方向，利用擴張器將外套管置入頸內靜 脈中，退出導引鋼絲及擴張器，再經外套管置入心導管，使心導管以小距離快速 進入心腔。置入的心導管經上腔靜脈首先進入右心房，在監護儀上即出現右心房 內壓力波形、再經血流導向經三尖瓣進入右心室，將導管氣囊充氣，使其上漂， 經肺動脈瓣至肺動脈，最后進入肺動脈遠端分支嵌入。放癟氣囊后，導管迅而退 回至肺動脈。當證實導管位置良好后，于皮膚外縫合固定導管，穿刺點以無菌敷 料覆蓋，膠布固定。
五、指標檢測
1.各時間點的設定：
To：麻醉誘導前即刻；
T1：單肺通氣開始前即刻；
T2：單肺通氣結束前即刻；
Ta：手術關胸后即刻；
T4：術后 24h。
2.術中常規監測：記錄手術中的心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP)、 心輸出量(C0)和單肺通氣時間(OLV-T)；記錄T“ £、Ts時的潮氣量(VT)、氣 道平臺壓(Pplat)和呼氣末氣道正壓(PEEP),根據公式計算肺動態順應性(Cdyn)o 3•分別于T。、丁2、丁3、童時取橈動脈血和混合靜脈血各lml做血氣分析，根 據公式計算肺泡-動脈氧分壓差(A-aDOJ、呼吸指數(RI)和肺內分流率(Qs/Qt)。
4.分別于T。、T3> T4時取橈動脈血3ml測定血清基質金屬蛋白酶-9 (MMP-9)和 丙二醛(MDA)的濃度。
5.測定方法
(1)取橈動脈血和混合靜脈血各lml用I-STAT便攜式臨床血氣分析儀(ABBOTT 公司，美國)做血氣分析，計算方法：
1)肺泡-動脈氧分壓差(A-aDOQ =FiO2 X 713-5/4 X PaC02-Pa02
2)呼吸指數(RI) =A-aD02/Pa02
3)肺內分流率(Qs/Qt)
Qs/Qt= (Cc02-Ca02)/(Cc02-Cv02)(注:CcO2=HbX1.39XSaO2+ (Pa02X0. 031), Pa02= FiO2X (Pb-PH20)-(PaC024-0.8) ； Pb 為大氣壓，CcO?為肺毛細血管末端血 液氧含量，Ca02為動脈血氧含量，Cv02為混合靜脈血氧含量)。
(2)取橈動脈血樣3ml,置入EDTA抗凝試管，4?10°C下，3000r/min (r=13.9cm) 離心lOmin,取上清液，-80°C超低溫冰箱保存備用，采用ELISA法(試劑盒由 深圳晶美生物有限公司提供)測定血清基質金屬蛋白酶-9(MMP - 9)和丙二醛(MDA) 的濃度(按試劑盒說明書進行標本測定)。
(3)肺動態順應性(Cdyn) = VT / (Pplat-PEEP) o
六、統計學處理
應用SPSS15.0統計學軟件，隨機成組設計，計量資料結果以均數土標準差
(壬±$)表示，組內比較采用重復測量數據方差分析，組間比較采用單因素方 差分析(One-way analysisof variance, ANOVA),各樣本均數兩兩比較，方差齊 則采用Newman-Keuls檢驗(q檢驗)；方差不齊則采用秩和檢驗。P<0. 05為差異 有統計學意義。
結 果
一、 兩組患者一般情況的比較（見表1）
兩組患者性別比、年齡、體重指數、單肺通氣時間、射血分數以及一秒末用 力呼氣量/用力肺活量的比較差異無統計學意義（P>0.05）。
表1 2組患者一般情況的比較（n=15, x + s ）
男/女 年齡（歲）BMI （kg/m2） OLV-T（min） EF FEV/FVC
S 組 12/3 55.2±7.4 25.6±2.5 122.1±17. 0 0. 63±0.09 0. 82±0. 04
P 組 11/4 54.0±7.3 25.3±2.2 126. 6± 15. 9 0.61±0.08 0. 83±0. 06
二、 兩組患者HR、MAP、CVP及CO的比較（見表2）
兩組患者各時點心率、平均動脈壓、中心靜脈壓以及心輸出量的比較差異無 統計學意義（P〉0.05）。
表2 2組患者HR、MAP、CVP及CO的比較（n=15, x±s ）
To T. T2 t3 t4
HR S 90. 3 ±17. 2 7& 9±13.2 83.7±16.2 81.3±15.1 91.4±18.8
P 91.6 + 18.5 80.2 土 15. 3 80.9 ±14. 5 79. 7 ±14. 5 8& 7±17.9
MAPS 100. 5± 16. 7 85.6±14.2 92.1±15.1 90.5±15.1 9& 6土15.3
P 102. 4± 15.9 83.2 + 13.2 89.7±14.2 8& 5 + 14.8 97.6 土 15. 6
CVPS 6.1±1.5 7.1±1.9 7.8±2.1 7.3±2.0 7. 6±2.1
P 6.3±1.7 6.9±1.9 7.6±1.9 7.3 土 1.8 7.4±1.9
CO S 7.3±1.5 6.8±1.3 6.9±1.4 7. 2±1.5 7.5±1.6
P 7. 5±1.6 6.6±1.2 6.7±1.3 7.1±1.4 7. 4 土 1.5
三、兩組患者MMP-9和MDA的比較（見表3）
與T。比較，兩組患者Ts時血清基質金屬蛋白酶-9 （MMP-9）和丙二醛（MDA） 的濃度顯著升高（PV0.01）；與P組比較，S組A時MMP-9和MDA的濃度顯著 升高（PV0.05）。
表3 2組患者MMP-9和MDA的比較(n=15,壬土s)
MMP-9(ng/mL)MDA(nmo1/mL)
T。 T3 T4 T。 T3 T4
S 100.4 + 14.2 185.9±20.1" 113.5 + 15.2 6.6+1.1 10.1±1.3TB 7.4±1.1 P 102. 3± 13. 9 168.2 +14. 9t 109.8±14.3 6.8±1.2 8.8±1.2t 7.3±1.0 注：與T。，處組相比，▼代表P〈0.05；與P組相比，■代表P〈0.05。
四、兩組患者A-aDOz、RI、Qs/Qt的比較(見表4)
與T。比較，兩組患者Tw時肺泡動脈氧分壓差(A-aD(V、呼吸指數(RI) 和肺內分流率(Qs/Qt)顯著增加(P<0. 05或0.01)；與P組比較，S組Ts時 A-aDO2增加(P<0. 05)； T2.3 時 RI 增加(PV0.05)； 時 Qs/Qt 增加(P<0. 05 或 0.01)o
表 4 2 組患者 A-aD02. RI> Qs/Qt 的比較(n=15, x + s )
注：與T。相比，人代表P<0. 05；與P組相比，■代表P<0. 05o
五、兩組患者Cdyn的比較（見表5）
與A比較比較，S組患者Ts時肺動態順應性（Cdyn）顯著降低（PV0.05）。
表5 2組患者Cdyn的比較（n=15,元士s）
A T2 T3
S 47.3±7.2 44.5±6. 7 41.2±5.9a
P 46. 9±6.8 45. 2±6. 5 43. 7±6.1
注：與A相比，△代表P<0. 05o
討 論
一、實驗設計及選題依據
圍術期臟器功能保護一直是生命科學研究的重點領域,也是麻醉學科研究的 重要任務。隨著肺癌發病率的增高和胸外科手術的發展，單肺通氣(OLV)技術 也不斷提高和完善，OLV的主要目的是為了防止患側肺的分泌物或血液進入健側 肺，確保氣道通暢、防止交叉感染以及病原擴散，同時，避免患側肺膨脹，有利 于手術操作的順利進行，減輕對肺實質的損傷等"％ OLV為手術提供有力操作平 臺的同時也帶來了一些相關問題，主要體現在OLV相關肺損傷(如I-R損傷，機械 牽張，氧化應激等)以及全身性低氧血癥等方面。OLV相關肺損傷牽涉的是一個多 因素、復雜的病理生理過程，其致病機制是多方面的。首先，因為手術過程中非 通氣側肺萎陷，組織氧供明顯下降，肺循環因防御性反射而出現肺血管收縮，導 致肺組織出現缺血缺氧性改變；另外，通氣側肺由于要接受來自對側肺的血流， 肺動脈充盈壓顯著升高，肺血管內皮細胞受損，致使肺毛細血管的應激性降低。 隨后非通氣側肺的復張，低氧性肺血管收縮(Hypoxic Pulmonary Vasoconstrict ion, HPV)解除，血液再次流入復張的肺導致I-R損傷，同時，來自缺血缺氧組 織的毒性代謝產物則會加重再灌注肺組織的損傷，使肺組織的血管通透性增加， 炎性細胞及炎性因子浸潤到肺泡間隙，引起ALI。綜上所述，OLV可導致非通氣側 肺承受缺血缺氧性細胞損傷和再灌注損傷，而健側肺則存在不同程度的肺血管內 皮細胞損傷導致肺血管通透性增加。
ALI和ARDS具有相同性質的病理生理改變，主要病理特征為：肺毛細血管內 皮細胞受損，導致其通透性增加，從而引起肺泡中富含蛋白質的滲出液增加以及 透明膜形成，并伴有肺間質纖維化；其病理特點為：肺泡毛細血管內皮細胞和肺 泡上皮細胞損傷，表現為廣泛的肺水腫和微小肺不張；其病理生理改變主要是： V/Q比例失調、Qs/Qt增加以及肺順應性下降；其臨床表現為：低氧血癥、呼吸頻 速和X線胸片顯示雙肺彌漫性浸潤影l26,o早在1984年Zeldin等1271報道了 10例胸 外科手術后并發急性肺損傷的病例，并將此類并發癥命名為“肺切除術后肺水腫” (Post-pneumonectomy Pulmonary Edema, PPE)。臨床的研究結果表明，行肺組 織切除術的患者ALI / ARDS發生率約為2. 2%?4. 2%,而這些ALI / ARDS患者的病死 率卻高達43%?65%,另外，據報道術后ALI/ARDS的病死率與所實施肺組織切除 手術的范圍有關，全肺切除術并發ALI / ARDS患者的病死率要高于肺段或肺葉楔 形切除的患＜[28'301 o
為了盡可能避免或者減輕ALI的發生，專家學者們通過許多措施：如縮短阻 斷時間、缺血預處理、術中行保護性通氣、藥物干預、防止過量的液體輸入、術 中預防（手術操作應輕柔，盡量減少創面出血及滲血，及時補充血容量，定時吸 痰，麻醉藥用量要適當，及時發現并處理休克、缺氧，單肺通氣時要注意導管位 置正確，患者體位恰當，防止長時間吸入高濃度的氧，間斷進行雙肺通氣或膨肺） 等均取得了一定的臨床效果"t】o
近年來，有關麻醉藥物對肺癌患者行肺組織切除術圍術期肺功能影響的研究 逐漸增多，麻醉界的專家學者們希望通過麻醉干預的措施或手段盡量避免或減輕 ALI的發生。目前，研究的熱點和爭論的焦點主要集中在吸入麻醉藥和靜脈麻醉 藥對圍術期肺功能的影響方面，多數學者認為靜脈麻醉藥（如丙泊酚）可以通過 抑制炎癥反應的多個環節發揮抗炎和細胞保護作用（如抑制炎癥因子的釋放⑸， 提高抗氧化蛋白的表達抑制中性粒細胞的聚集⑻，改善微循環，減少一 氧化氮（Nitrous Oxide, NO）的合成等⑼），可減輕圍術期肺I-R損傷⑴問； 而有關吸入麻醉藥對肺I-R損傷的研究卻較少，且研究結果也不一致“ 151 o
二、肺癌患者行肺組織切除術致ALI的可能機理
1•手術操作導致的損傷：研究表明，ALI/ARDS的發生率與肺組織切除的范 圍、術中牽拉和擠壓等機械損傷的程度以及手術的復雜程度等密切相關。手術過 程中對肺組織的過度牽拉和擠壓等操作均可造成肺組織的機械性損傷。另有報 道，肺組織切除的比例越高，ALI發生的概率就越高,全肺切除術更容易發生ALI。 Kutlu等"刃報道，肺癌根治性手術后ALI的發生率約為12. 9%,全肺切除術后約為 6%,而單純性肺葉切除術后僅為3. 7%。潘鐵成等"刃對241例接受全肺切除術的肺 癌患者進行綜合分析，結果表明全肺切除術后ALI的發生率及病死率均較高，而 且右全肺切除時出現的概率要比左全肺切除時高。Griehnik等‘辺報道右側肺切 除時更易發生ALI。"。等⑶】動物實驗研究證實，一側肺切除后，另一側肺的血 流量可增加致原來的2?6倍，致使血管床容積過度增加，血流動力學切變力發生 改變,毛細血管的通透性相應增加，導致富含蛋白的液體流入組織間隙和肺泡腔, 引起肺組織水腫，導致或加重ALI的發生。也有學者認為，手術操作導致相應部 位的淋巴管道破壞以及術中輸液過量是并發肺組織切除術后肺水腫和ALI的重要 原因'叭
2.手術中麻醉藥物的影響：有關手術中麻醉藥物對肺癌患者術后肺損傷的 作用尚未完全明確。肺癌患者行肺組織切除術中所使用的各種麻醉藥物，如鎮靜 藥、鎮痛藥、肌松藥以及局部麻醉藥等均會對ALI產生影響。研究報道，吸入麻 醉藥可能會加重圍術期ALI,而靜脈麻醉藥、局麻藥、鎮痛藥、肌松藥等對圍術 期ALI有保護作用，然而專家學者們對此尚持有不同觀點。研究認為，吸入麻醉 藥可直接影響炎性介質的形成，也可間接地通過改變核因子- k B(Nuclear Fact or-kB, NF-kB)的活性，促進炎性介質的形成，增加肺組織內部趨化因子和黏 附因子的表達，致使肺內中性粒細胞活化、浸潤，加重ALI。另外，吸入麻醉藥 還可通過抑制HPV,增加損傷肺組織的血流，使損傷區的炎癥細胞增多，蛋白漏 出相應增加。但近年來許多臨床和動物實驗表明，許多在麻醉中或手術后使用的 麻醉藥物對手術后的肺損傷有潛在的保護性作用⑴‘39 ' 401 o吳畏等““報道，異氟 瞇可減輕肺I-R損傷早期NF-kB的活化，對ALI有一定的保護作用。王婷等‘⑵研 究報道，異氟醸可以通過抑制I-R損傷患者早期肺組織NF-kB的活化，降低肺組 織細胞因子誘導的中性粒細胞趨化物mRNA表達的上調，進而抑制諸多炎性介質的 過度釋放，減輕I-R損傷時肺組織的中性粒細胞的聚集和浸潤，從而發揮對肺—R 損傷的保護作用。
3.術中OLV：肺癌患者行肺組織切除術時，一般需要OLV。OLV時可能會發生 氣壓傷、低氧血癥而誘發或加重ALI。廖志品等⑷】認為，肺癌患者行肺組織切除 術OLV時，Pa02和Sa(h均顯著降低，即使吸入純氧仍然可能發生較嚴重的低氧血 癥。Misthos等圖研究發現，肺組織切除后氧化應激反應的程度與0LV的時間有 關。OLV過程為了維持血氧分壓以及排出C0“通氣側肺的氣道壓和潮氣量都較雙 肺通氣時相對增高，因此更易導致呼吸機相關性肺損傷(Ventilator Associated Lung Injury, VALI)的發生，一般認為OLV導致術后肺損傷的機制可能有：(1) 缺血、缺氧性肺損傷；(2)機械性肺損傷［45'461: (3) 0LV時，通氣側血流的大 量增加，導致該側肺動脈壓明顯增高，導致肺血管內皮細胞損傷U4'471 o (4)術 中純氧的吸入促使大量氧自由基的產生，造成肺組織過氧化損傷I4M71 o
4.肺I-R損傷：肺是機體唯一接受雙重血液供應的器官，即由支氣管動脈和 肺動脈，而且還可以從肺泡中獨立地獲取氧供，所以人們最初認為肺組織具有較 強的耐受缺血缺氧的能力。但目前的研究證實,肺組織的血氣屏障系統非常脆弱, 對I-R損傷十分敏感 W 正常生理條件下，支氣管動脈對肺的血液供應占全肺血 供的1%?3%,行肺組織切除術過程中由于阻斷肺動脈或肺循環并行OLV,手術側 肺組織僅靠支氣管動脈灌注而處于嚴重的缺血缺氧狀態。肺組織切除術中阻斷肺 循環再開放后極易形成I-R損傷W近年來，對肺I-R損傷機制的研究主要集中 以下方面：（1）氧化應激'⑼；（2）細胞內鈣離子超載冋"】；（3）細胞因子 和脂類代謝產物的作用'爐⑷；（4）微血管損傷和中性粒細胞大量激活、集聚；
（5）肺表面活性物質的失活或減少；（6）細胞凋亡⑸-觀等。
5.術中輸血：輸血相關性急性肺損傷（Transfusion-related Acute Lung Injury, TRALI）是一種可以致命的輸血相關并發癥，指輸血過程中或輸血后6h 以內發生的一種ARDS。1951年首次被報道，1983年Popovsky等將其命名為 TRALI,其病理生理、臨床表現及其治療與其它原因所致的ARDS基本相似。TRALI 最常見的原因是輸入全血"”，其次是輸入新鮮冰凍血漿、濃縮紅細胞、白細胞 懸液、血小板懸液以及冷沉淀等含血漿的血液成分［611 o TRALI確切的發病機制尚 不清楚，目前主要有以下幾種學說：（1）抗原、抗體反應；（2）生物活性脂質 反應；（3）二次打擊；（4）細胞因子；（5）血小板活化因子等。
6.術中液體超載：肺組織切除術中過多的輸液容易導致PPE和AL1已被不少 臨床病例所證實。但也有學者認為術中液體平衡與ALI并無很大的相關性，ALI 病例肺泡水腫液中的高蛋白含量及其臨床表現的延遲都提示液體超載并不是ALI 的原發因素。但可以肯定的是在ALI的發生過程中肺泡和肺毛細血管的通透性均 增高，此時若增加液體的攝入量，無疑會加重其臨床表現，延長患者的病程。
7.肺損傷相關基因的敏感性:Villar等研究報道，肺癌患者行肺組織切 除術后肺損傷的臨床表現與一些特定基因的表達相關。目前已知肺表面活性物質 相關蛋白-B（Pulmonary Surfactant Protein B, PSP-B）、轉化生長因子-a （Tran sforming Growth Factor- a , TGF- a ）、血管緊張素轉化酶（Angiotensin-conver ting Enzyme, ACE）和腫瘤壞死因子~ a （Tumor Necrosis Factor- a , TNF- a ） 等的基因是導致肺損傷敏感性差異的相關基因。
三、七氟烷和丙泊酚麻醉對肺癌患者圍術期炎性因子和肺功能的影響
A-aD（X和RI均是反映肺彌散功能的重要指標，可較準確的反映肺損傷的程 度，其數值越高，肺損傷越嚴重“小。Cd是反映肺組織彈性的重要指標，肺表面活 性物質的失活或丟失、肺不張、支氣管痙攣、分泌物阻塞、肺水腫等均會影響Cd t24,»本研究兩組患者單肺通氣期間A-aDOz和RI均明顯升高，G均降低，且S組變 化較明顯，提示與丙泊酚比較，肺癌患者行肺組織切除術七氟烷麻醉時肺功能受 損較重，影響氧在肺內的彌散，且肺組織彈性的下降更明顯，可能與七氟烷加重 肺組織水腫和（或）降低肺表面活性物質的活性或生成有關。研究表明，吸入麻 醉藥可通過影響生物膜對水和電介質的通透性隔⑷和（或）引起可逆性的肺泡 液和肺水清除率降低⑹】，加重圍術期肺水腫，從而影響氧在肺內的彌散功能。 動物實驗研究證實，吸入麻醉藥可抑制肺泡II型上皮細胞合成肺表面活性物質或 降低其活性⑹"8】，從而降低肺組織的順應性。
Qs/Qt包括功能性分流和解剖分流，前者是由于V/Q比例失調所致，后者系肺 動脈血流由于解剖缺陷直接混入肺靜脈系所致。單肺通氣可使V/Q發生改變，造 成Qs/Qt增加，Pa。?下降。HPV是機體肺循環系統在缺血缺氧狀態下重要的保護性 機制之一，OLV時HPV發揮了重要作用，它可使非通氣側肺小動脈收縮，肺血管阻 力增加，使Qs/Qt降低，對預防機體缺氧具有重要意義研究表明，揮發性麻 醉劑呈劑量依賴性抑制HPV,使Qs/Qt增加“°切。因此，我們認為七氟烷等吸入麻 醉藥有加重OLV期間機體缺氧的潛在危險。潘建輝等“"報道臨床劑量的丙泊酚對 HPV和動脈氧合無明顯抑制作用。Kellow等［741對比觀察異丙酚和異氟醴對Qs/Qt 時肺內分流的影響結果表明，異丙酚10mg/kg. h持續泵注與1. 5MAC的異氟醸相比 Qs/Qt沒有明顯增加。Mendoza等1751在神經外科病人麻醉中對比觀察異丙酚與氟 烷對Qs/Qt的影響，結果認為氟烷明顯增加Qs/Qt,而異丙酚不影響Qs/Qto陳振 毅等時對比地氟瞇與丙泊酚在OLV期間對肺內分流和動脈氧分壓的影響發現1MAC 地氟醯在循環緊閉麻醉OLV期間對肺內分流和動脈氧合無明顯的抑制。因此，OLV 時采用全憑靜脈麻醉有利于充分供氧，并可避免因麻醉氣體占有一定的吸入氣體 分壓而可能造成的不利影響（可能會對氧氣在肺內的彌散產生影響），如復苔吸 入麻醉，吸入麻醉藥濃度一般不超過1 MAC。
MMP-9是中性粒細胞釋放的蛋白水解酶之一，在肺內除激活其他炎性細胞和 炎性介質外，主要作用于肺毛細血管基底膜，使肺毛細血管通透性增加，促進炎
性細胞和炎性因子的浸潤和肺水腫的形成；另外，MMP-9還能水解維持正常內皮 屏障的緊密連接蛋白、粘附蛋白等，直接引起肺血管通透性的增加‘心“。本研 究兩組患者血清MMP-9濃度均明顯升高，且S組明顯高于P組，提示與異丙酚比較， 肺癌切除術患者七氟烷麻醉時肺組織炎性反應較重,可能與吸入性麻醉藥在吸入 一定時間后促使某些炎性介質釋放增加以及誘導促某些炎性細胞因子基因表達 的上調有關。研究報道，吸入麻醉劑在吸入一定時間后可使某些炎癥介質的釋放 和促炎性細胞因子基因的表達增加，加重肺功能的損傷［14' 781,均支持本研究
結果。
Chow等的研究表明，術中肺組織過氧化損傷是導致肺癌切除術患者術后 并發急性肺損傷的重要原因之一。MDA是脂質過氧化物的分解產物，檢測血清中 MDA濃度可間接反映機體組織細胞受氧自由基攻擊破壞的嚴重程度。近年來已公 認氧自由基與麻醉有密切關系，氧自由基不能及時清除，可損傷肺毛細血管內皮 細胞和肺泡上皮細胞，導致肺滲出和水腫本研究兩組患者血清MDA均明顯升 高，且S組明顯高于P組，提示與異丙酚比較，肺癌切除術患者七氟烷麻醉時肺脂 質過氧化反應較強。
本研究兩組患者MMP-9、MDA、A-aD02> RI和Qs/Qt在術后24 h均恢復至正常 水平，提示七氟烷和丙泊酚麻醉對肺癌患者行肺葉切除術后肺功能的恢復均無明 顯不利的影響。T. annecke等""報道七氟烷和丙泊酚麻醉對低體重豬的肺缺血再 灌注損傷的遠期影響無明顯差別，支持本研究結果。Molliex等""的研究認為異 氟醛對大鼠肺泡II型細胞磷酯酰膽堿的抑制效應在異氟醸停藥排空2h后可完全 被逆轉，也支持本研究結果。
綜上所述，與七氟烷麻醉比較，肺癌患者行肺組織切除術采用丙泊酚麻醉時 圍術期炎性反應和過氧化程度均較低，肺功能損傷相對較輕，是較適宜的麻醉方 法。
結 論
七氟烷和丙泊酚麻醉都能較好地維持肺癌患者圍術期血流動力學的穩定。
與七氟烷麻醉相比，丙泊酚麻醉時肺癌患者圍術期血清MMP-9的釋放較少， MDA的濃度較低。
與七氟烷麻醉相比，丙泊酚麻醉時肺癌患者圍術期A-aDO2. RI、Qs/Qt增加 較少，Cdyn下降較輕。
與七氟烷麻醉比較,肺癌患者行肺組織切除術采用丙泊酚麻醉時圍術期炎性 反應和過氧化程度均較低，肺功能損傷相對較輕，是較適宜的麻醉方法。
綜述
吸入麻醉藥對肺的作用
肺癌患者行肺組織切除術時常采用單肺通氣（OLV）技術。OLV為外科手術提 供了有力操作平臺的同時也帶來了一些相關問題，主要體現在OLV相關肺損傷（如 缺血再灌注損傷，機械牽張，氧化應激等）以及全身性低氧血癥等方面。自1984 年Zeldin等首次報道了 10例胸外科手術后并發急性肺損傷的病例以來，人們 對OLV相關肺損傷的發病機制及病理生理過程有了新的認識，臨床預防和治療的 措施也有了很大的提高。眾所周知，麻醉在各種外科手術治療過程中起著舉足輕 重的作用，對病人的生命安全以及術后的康復有著至關重要的影響。因此，通過 麻醉干預的手段盡量避免或減輕因手術操作中各種因素導致的ALI成為臨床麻醉 工作者的研究熱點和迫切任務，本文旨在對吸入麻醉藥對肺的作用進行概述。
目前，有關吸入麻醉藥對肺的作用尚存有爭議，專家學者們認為不同種類、 不同吸入濃度、不同吸入時間以及不同生理條件下吸入麻醉藥對肺的作用不同， 它既可以引起肺的損傷作用、導致肺內分流增加以及炎性因子釋放增多等；又可 以產生肺I-R損傷的保護作用，其具體機制尚未完全清楚。
一、多數學者支持吸入麻醉藥對肺具有損傷效應，主要包括以下幾個方面:
1.增加毛細血管通透性和降低肺水清除率
研究證實，吸入麻醉藥具有高脂溶性，可影響生物膜對水和電解質的通透 性，引起肺泡內液體集聚，導致肺水腫形成。Rezaiguia-Delclaux等認為吸 入麻醉藥可引起可逆性的肺泡液和肺水清除率降低，這種作用在停止吸入2h后恢 復至對照值水平，其機制可能與吸入麻醉藥經由間接通路通過改變肺泡上皮細胞 及肺血管內皮細胞內鈣離子代謝和功能性G蛋白耦聯而起作用，與鈉離子的轉運 抑制有關,而并非體循環血壓降低或者肺血流減少的緣故，也不是吸入麻醉藥對 肺泡II型上皮細胞的毒性作用引起的。ChangLai等"”報道吸入1. 5%異氟烷可增 加肺毛細血管的通透性，使肺組織內的液體滲出增加。Gunaydin等""報道吸入 氟烷的新西蘭大白兔肺泡清除率比吸入異氟醯組明顯降低,且病理檢查示肺泡毛 細血管內皮損害,提示吸入氟烷可引起肺泡微血管的損傷。
2.抑制肺泡II型細胞功能，使肺泡表面活性物質的生成減少；或降低肺泡表
面活性物質的活性 ”
多數的研究認為吸入麻醉藥可使肺泡表面活性物質生成降低，或降低其活 性，導致肺組織的順應性下降。Molliex等'沏報道異氟醞呈濃度和時間依賴性 降低大鼠肺泡II型細胞磷酯酰膽堿(肺泡表面活性物質主要的磷酯成分)的生物 合成，并且這種抑制效應在異氟醯停藥排空2h后可完全被逆轉；另外，異氟醯 吸入組乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase, LDH)的釋放增加，提示存在肺組織 細胞的損害。孫艷紅等‘6劉報道吸入1.0MAC、1.5 MAC七氟醛或地氟瞇4h可降低 肺泡II型上皮細胞合成肺表面活性物質。孫瑛等t671報道異氟瞇和七氟瞇可通過 抑制肺泡II型細胞生成卵磷脂而顯著降低幼豬肺表面活性物質活性，同時呼吸系 統總順應性下降。
3.增加某些炎癥介質釋放或某些促炎性細胞因子基因的表達
吸入麻醉藥可直接影響炎癥介質的形成，也可間接地通過改變核因子-k B 的活性，促進炎癥介質的形成。吸入麻醉藥已被證實可影響肺組織炎癥介質的釋 放并加重實驗性誤吸后肺的損傷o Kotain等""報道七氟烷對正常肺臟的影響并 非一定有利，鼠肺暴露于氟烷、異氟烷、安氟烷或七氟烷2h后，來源于肺巨噬 細胞和中性粒細胞的某些促炎性因子基因的表達增加。Takala等""報道吸入
1.5MAC異氟烷6h后，與硫賁妥鈉麻醉組相比較，豬的支氣管肺泡灌洗液(Bronch oalveolar lavage fluid, BALF)中白三烯C4、NO3「以及NO?-的水平顯著升高，而 且外周血中白細胞計數顯著減低，提示吸入麻醉藥引起炎癥反應。Allaouchiche 等1781比較機械通氣下異丙酚(8nig/kg. h),七氟烷(IMAC)和地氟烷(1MAC)麻醉期 間豬血循環(頸內靜脈)和BALF中過氧化物的濃度，結果表明，頸內靜脈血和肺 泡灌洗液中丙二醛(MDA)的濃度地氟烷組顯著較高，而異丙酚組明顯降低，七氟 烷組無明顯改變。結論認為地氟醯有誘導局部和全身氧化應激的作用，而異丙酚 和七氟烷有抗氧化作用；機械通氣下吸入麻醉藥可引起炎癥反應，地氟烷比其它 麻醉藥更易引起脂質過氧化反應。
4•抑制HPV,增加肺內分流
研究證實，吸入性麻醉藥在吸入期間可抑制HPV,使Qs/Qt增加，Pa。?降低。 Marshall等”"報道氟烷，安氟烷和異氟烷呈劑量依賴性抑制大鼠HPV,增加 Qs/Qt,使PaOz降低。Ishibe等“”認為七氟烷呈劑量依賴性抑制離體兔肺的HPV, 其效應與異氟烷類似；吸入1MAC七氟烷，HPV被抑制并降低25%左右。OLV時， 揮發性吸入麻醉藥安氟烷、異氟烷和七氟烷均可抑制HPV,使Qs/Qt增加，Pa02 降低。Loeckinger等1721研究七氟烷和異氟烷吸入麻醉期間行冠狀動脈搭橋手術 病人肺氣體交換的變化，結果表明：與對照組相比，七氟烷和異氟烷組，V/Q明 顯升高，七氟烷組Pa。?明顯較低，提示七氟烷和異氟烷均能改變肺內血流的分 布。
5.破壞細胞內鈣平衡介導細胞損傷
越來越多的研究證實細胞內鈣離子超載是細胞損傷或凋亡的重要機制。Hui Yang等「初報道在離體細胞的研究表明吸入性麻醉藥可通過過度激活IP3受體引起 內質網鈣離子異常釋放，從而導致細胞損傷。Huafeng Wei等⑻】亦證實異氟醯等 吸入麻醉劑可通過過度激活IP3受體，導致過多的鈣離子釋放并觸發細胞凋亡。 Hiroshi等的研究表明七氟烷和異氟烷均會呈時間和劑量依賴性導致體外培養 的外周淋巴細胞的凋亡。上述研究均證實吸入麻醉藥可引起細胞內該離子平衡破 壞，導致細胞內鈣超載，而鈣超載可損傷細胞膜和線粒體，引起細胞損傷，從而 加重圍術期肺損傷。
二、另有專家學者認為吸入麻醉藥在肺缺血前、再灌注早期、再灌注期間 以及再灌注后吸入可減輕I-R損傷，但這方面的研究主要集中在心、腦、肝、腎 等方面；對肺「R的作用研究還比較少，且到目前為止還尚未有定論，我們從以 下幾個方面闡述吸入麻醉藥對肺I-R的保護作用：
1.吸入麻醉藥的預處理或后處理效應
雖然多數研究支持吸入麻醉藥對肺具有損傷效應，但是許多研究表明吸入 麻醉藥的預處理后或后處理可能對肺具有保護作用，其機制可能與缺血預處理類 似，是對吸入麻醉藥的預適應。張素品等""通過建立大鼠單肺原位I-R模型，觀 察七氟烷不同吸入方式對肺I-R損傷的影響，結果表明七氟烷預處理和后處理均 能減輕大鼠肺I-R損傷，其機制可能與降低肺組織炎性反應和抑制細胞凋亡有關。 杜桂芝等⑹】研究報道異氟烷預處理可減輕犬CPB結束后早期PMNs的肺內集聚，對 肺I-R具有保護作用。柴軍等'初研究報道肺I-R后肺血管通透性增加，再灌注后 肺損傷的機制與氧自由基(Oxygen free radicals, OFRs)產生過多有關，七氟 烷預處理能抑制OFRs的生成，對再灌注后肺組織具有一定的保護作用。
2.降低肺組織毛細血管的通透性
肺癌患者行肺葉切除術后肺I-R損傷仍然是一個嚴重的臨床問題，肺I-R損 傷主要是肺血管內皮功能失調，表現為肺動脈高壓和肺血管通透性增高。孫艷紅 等'初報道吸入1. 0和1. 5MAC七氟醯可降低內毒素所致急性肺損傷肺泡毛細血管膜 通透性，使肺組織病理損傷減輕。孫敏莉等報道1.OMAC異氟醸預處理可以降 低內毒素誘導的幼豬急性肺損傷肺泡毛細血管通透性。陳艷平等1881報道家異氟 烷預處理可減輕兔肺I-R所致肺損傷，其機制可能與減輕肺水腫及抗氧化有關。
3.減輕炎癥反應
肺I-R損傷最主要的病理基礎是肺血管內皮功能障礙。近年的研究表明，各 種炎性因子的作用是導致肺I-R損傷的關鍵因素。Mitsuhata等［89］報道吸入麻醉 藥能顯著抑制人體外周血中各種炎性細胞釋放TNF-a,減輕肺臟的炎癥反應，從 而降低肺毛細血管的通透性，表明吸入麻醉藥可通過抑制TNF- a釋放而起到對抗 肺I-R介導的肺損傷作用。Liu等⑼】報道肺缺血前吸入1MAC異氟烷與七氟烷能明 顯減輕肺I-R損傷大鼠模型I-R誘導的肺濾過分數和干/濕重比的增加，抑制BALF 中乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase, LDH)和TNF-a的活性升高，而異氟烷 和七氟烷兩組間其它相關指標無明顯差異，表明肺缺血前吸入異氟烷和七氟烷能 夠減輕離體大鼠的I-R所致的急性損傷。王婷等⑼】報道異氟烷的吸入對I-R的大 鼠肺組織具有保護作用，其作用機制可能與抑制NF-kB的活化，降低肺組織細胞 因子誘導的中性粒細胞趨化物mRNA表達的上調，以及減少肺內PMNs的浸潤密切相 關。
注：兩組患者性別比、年齡、體重指數（BMI）、單肺通氣時間（OLV-T）、射血分 數（EF）及一秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）的比較差異無統計學 意義（P>0.05 ）o
圖2兩組患者HR的比較（次/分）
圖2兩組患者HR的比較（次/分）
圖3兩組患者MAP的比較（mmHg）
120
100
80
60
40
20
TO
T1
T2
T3
T4
圖3兩組患者MAP的比較（nmiHg）
7.6
7.4
7.2
7
6.8
6.6
6.4
6.2
6.4
6.2
7.6
圖5兩組患者CO的比較(L/min)
時
時
T1
T2
T3
T4
圖5兩組患者CO的比較(L/min)
7.2
□ S
HP
7.4
7
6.8
6.6
6.4
6.2
6
圖6兩組患者肺泡-動脈氧分壓差的比較(mmHg)
圖6兩組患者肺泡-動脈氧分壓差的比較(mmHg)
圖7兩組患者RI的比較
圖7兩組患者RI的比較
注:與Ti比較比較，S組患者T3時肺動態順應性9咖）顯著降低（PVO. 05）。
圖10兩組患者MMP-9的比較(ng/ml)
注:與T。比較，兩組患者Ts時血清基質金屬蛋白酶-9 (MMP-9)的濃度顯著升高(P
<0.01)；與P組比較，S組A時MMP-9的濃度顯著升高(PV0.05)。
注:與T。比較，兩組患者T耐血清丙二醛（MDA）的濃度顯著升高（P<0.01）；與
P組比較，S組幾時MDA的濃度顯著升高（PV0.05）。
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