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不同麻醉方法對食管癌患者圍術期 免疫抑制的影響
發布時間：2023-03-29 16:29
引言 1
資料和方法 2
結果 5
討論 14
參考文獻 20
綜述與文獻 24
致謝 42
引 言
良好的免疫功能對患者，尤其是腫瘤患者的術后恢復有重要意義。圍術期癌癥 病人的免疫功能狀態與其感染發生、腫瘤生長、轉移和擴散密切相關，麻醉和手術 刺激所致的應激反應可以造成機體免疫能力下降，盡管可以肯定手術所造成的機體 應激比麻醉大得多，但要想從減弱手術刺激強度著手來減輕應激反應強度，則顯得 力不從心，因此選擇合適的麻醉方法，改善麻醉技巧，調整麻醉藥的劑量和搭配， 從而減輕免疫功能的抑制，已經成為麻醉學研究中所關注的重要課題。較多實驗研 究結果證實術后免疫功能的抑制與手術創傷、神經內分泌改變和麻醉本身都有關系。 外周血中淋巴細胞亞群的改變主要是由于手術應激后皮質醇使淋巴細胞再分布、兒 茶酚胺等激素作用于血管和淋巴細胞內皮而影響白細胞趨化。多數研究認為，對于 上腹部及胸部手術硬膜外腔阻滯雖能達到有效鎮痛，卻不能完全抑制手術的應激反 應。麻醉對機體免疫功能的影響已被眾多研究所證明，麻醉藥物及麻醉方法可影響 人體外周血免疫細胞的再分布及細胞因子的產生。硬膜外阻滯復合全麻能夠減少全 麻藥的用量，有可能減輕麻醉藥本身對免疫系統的抑制作用。
T淋巴細胞和B淋巴細胞是機體主要的免疫細胞，外周血中T淋巴細胞亞群對 腫瘤的發生、發展具有重要的免疫監視功能。自然殺傷細胞（NK細胞）是機體細胞 免疫中~種廣譜的具有高度細胞毒作用的淋巴樣細胞，它對防止腫瘤的形成、生長、 播散和轉移以及病毒感染的防御起重要作用。Hashimoto等研究了硬膜外麻醉下胃癌 根治術患者外周血T淋巴細胞亞群的改變，證實對T細胞免疫無明顯抑制作用。 Walter等比較了清醒硬膜外麻醉與靜吸復合全麻對NK細胞的作用以及減輕應激反 應的危害，認為全麻抑制NK細胞活動有可能引起術后感染及腫瘤擴散。當區域麻 醉與全身麻醉復合或代替硬膜外麻醉時，對細胞免疫功能影響較小。孫慧珍等探討 了不同麻醉方法對胃癌患者圍術期T淋巴細胞亞群的影響，證實了硬膜外復合全身 麻醉能減輕圍術期應激反應及麻醉藥物對T淋巴細胞亞群的抑制，有利于癌癥患者 術后免疫功能的及早恢復。
食管癌開胸手術的創傷刺激大于其他部位的手術，對生理的干擾和圍術期應激 反應強烈，因而引起較明顯的免疫抑制。由于麻醉能在多個環節對免疫細胞功能產 生不同程度的影響，因此，我們通過比較不同麻醉方法應用于此類手術時圍術期T 淋巴細胞亞群、B淋巴細胞及NK細胞的變化，探討不同麻醉方法對食管癌開胸手 術患者免疫功能的影響，這對減輕圍術期免疫抑制，改善預后具有重要的臨床意義。
資料與方法
1病例選擇及分組
選擇60例ASA I?II級擇期行食管癌根治術的病人，男48例，女12例。年齡 40?65歲，平均55±5歲，體重50?80kg,平均57. 68±9. 45kg。所有患者手術前 均未經放療、化療，無嚴重心、肝、腎及內分泌疾病，亦未接受過影響免疫功能及 內分泌功能的治療，未用類固醇類藥物，無硬膜外阻滯禁忌癥。
60例病人隨機分為兩組：單純全麻組（GA組）和復合組（GEA組），每組30例。
2麻醉方法
兩組病人均于麻醉前30分鐘肌肉注射阿托品0. 5mg、魯米那鈉0. lmgo病人入 手術室后常規連接Datex監護儀，監測血氧飽和度（SQ）、無創收縮壓（SBP）、舒 張壓（DBP）,平均動脈壓（MAP），心電圖（ECG）和心率（HR）o開放兩條靜脈通路, 其中以鎖骨下靜脈通路測量中心靜脈壓（CVP）。兩組病人均于硬膜外穿刺和氣管插 管前快速輸入乳酸林格氏液500ml,術中及術后均未予輸血及血制品。
單纟屯全麻組病人入室后，取右側臥位，于T??$間隙常規硬膜外腔穿刺，
向頭側置管4cm,硬膜外導管固定牢靠后平臥位，用2%利多卡因5ml試驗量，5分 鐘后確定無蛛網膜下腔阻滯開始靜脈全麻誘導。依次靜推芬太尼2ug/kg,咪呼安定 0. 2mg/kg,琥珀膽堿1?加g/kg快速靜脈誘導，經面罩吸氧去氮2~3分鐘，肌松后 經口明視單腔氣管插管，雙肺聽診確認氣管導管位置合適后，連接Darger麻醉機， 采用半緊閉環路進行機械通氣。氧流量lL/min,潮氣量（VT）為10ml/kg,吸：呼 時比（I:E）為1： 2,維持呼氣末二氧化碳分壓30~35mmHg范圍內。同時連接Datex 氣體檢測儀監測病人的PEtCO2.安氟離和笑氣的吸入及呼出氣濃度、潮氣量、氣道壓 力、肺順應性、呼吸環流圖。手術中以1： 2比例吸入氧氣和N?0,持續吸入安氟醯 （呼氣末濃度1.5MAC左右），靜脈間斷推注阿曲庫鞍0.4mg/kg/h,術中根據麻醉需 要可適當追加芬太尼1?2ug/kg。術中輸液10?12ml/kg/h,晶體液和膠體液的比例 為1： 2,晶體液采用乳酸鈉林格氏液，膠體液為6%輕乙基淀粉（賀斯）。術中病人 血壓降低（收縮壓降低幅度超過基礎值的30%）時，可適當靜脈推注多巴胺1?2mg 左右以維持血壓平穩。間斷測量中心靜脈壓（CVP）,根據CVP的變化調整輸液的速 度以維持合適的容量。手術全程密切觀察并記錄血壓、心率、心電圖、中心靜脈壓 變化及手術時間和術中出入量。手術結束前15分鐘經硬膜外導管注入0.25%布比 卡因6?8ml,觀察血壓10?15分鐘后經硬膜外導管連接病人自控止痛泵（型號XY-2, 上海怡新醫療設備公司），止痛藥液為0.15%布比卡因+0.004%芬太尼，給藥模式 為基礎劑量+自控劑量，總容量為100ml,基礎劑量2ml/h,自控劑量（PCA） 0. 5ml /次，鎖定時間15分鐘，最大劑量5ml/h,持續止痛至手術后第二天。所有病人術 畢意識及肌張力恢復良好后拔除氣管導管送回病房監護室。術后2天以VAS評分法 測量鎮痛效果并記錄鎮痛滿意分級。VAS測定甌］:在受試者面前呈現一條10cm長的 直線尺，兩端標有0和10字樣，無痛或無任何不適為0,劇烈疼痛或疼痛難忍為10, 分別于手術后各時點（術后2小時、4小時、8小時、12小時、24小時、48小時） 讓病人指出自己疼痛或不良情緒反應的位置，然后用標尺測出其數值，其數值的大 小表示疼痛的強度和不良反應的程度。滿意程度分級：由病人對鎮痛效果和副作用 進行評估，將滿意程度定為四級，一級：差；二級：一般；三級：良；四級：優。
復合組 病人入室后,取右側臥位于丁7~8間隙常規硬膜外穿刺頭向置管4cm, 注入2%利多卡因5ml試驗量，5分鐘后以針刺法測試麻醉阻滯平面，排除蛛網膜下 腔阻滯征象后分次緩慢注入0. 25%布比卡因8?10ml左右，每間隔5分鐘左右測試 阻滯平面，確保硬膜外阻滯平面擴散至G?T“范圍內后，同單純全麻組方法開始靜 脈全麻快速誘導插管，進行機械通氣及監測。術中硬膜外腔間斷推注0.25%布比卡 因4?6ml/h,同時持續吸入笑氣（笑氣：氧氣為1:1）、安氟醸（呼氣末濃度0.4? 0.8MAC左右）維持麻醉，靜脈間斷推注阿曲庫鍍0.4mg/kg/h。手術中輸液、血壓維 持及用藥、生命體征監測、術后止痛及測定同單純全麻組。
3、血液樣本采集
3. 1時間點
T0麻醉前
T1手術結束時
T2術后1天晨
T3術后3天晨
T4術后5天晨
T5術后7天晨
3. 2血液樣本測定方法
于六個時點從外周靜脈抽血2nd,注入特制的防凝試管中混勻，以流式細胞儀 測定T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）,自然殺傷細胞（NK細胞： CD16+CD56+）和B淋巴細胞（B細胞：CD19+）的數量。所有血液樣本經制備為流式 細胞免疫學樣品后，利用美國B-D公司的流式細胞儀（FACScalibur E4242型）進 行細胞分類、T淋巴細胞亞群、NK細胞和B細胞分析。
4.統計學處理
所有數據以均數土標準差(Y ±s)表示，用spss統計軟件進行分析，組內 采用雙因素方差分析及Dunnett-t檢驗，組間采用團體t檢驗，計數資料采用秩 和檢驗。P<0. 05為差異有顯著意義，P<0. 01為差異具有非常顯著意義。
結果
-兩組一般資料比較
兩組病人的腫瘤分級、分期、年齡、性別、體重、手術時間、術中出入量、失 血量等差異無統計意義（P〉0. 05）,見表1。
二兩組圍術期血流動力血變化
麻醉前兩組間HR、SBP、DBP、和CVP及S©無顯著性差異。氣管插管時單純全 麻組HR、SBP明顯高于麻醉前和復合組的HR和SBP （P<0. 05）,手術結束時復合組 HR明顯低于單純全麻組（P〈0. 05）,復合組SBP術中較單純全麻組明顯降低（P〈0. 05）o 兩組CVP及SQ術中無明顯變化，組間比較亦無顯著差異，見表2。
三兩組麻醉中用藥比較
復合組中麻醉維持用藥安氟醞的呼氣末MAC為0. 6土0. 3,芬太尼用量為0. 2± 0. lmg,明顯少于單純全麻組麻醉維持用藥，兩組病人比較差異有顯著意義（P〈0. 05）o 血壓維持用藥多巴胺用量兩組病人差異亦有統計意義（P〈0.05）。阿曲庫鍍兩組用量 差異不大，見表3o
四兩組術后鎮痛情況比較
兩組病人手術后VAS評分及術后2天止痛總體滿意評分均無顯著差異（P>0. 05）, 見表4a和4b。
五兩組病人外周血T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+） 的變化：
1復合組 于術畢及術后第1及3天CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均較麻醉前明 顯降低（P〈0.05）,于術后第5天CD3+、CD4+、CD8+、及CD4+ / CD8+開始上升并接 近麻醉前值（P>0.05）,術后7天T淋巴細胞亞群恢復麻醉前水平。
2單純全麻組CD3+、CD4+、CD8+、及CD4+ / CD8+于術畢、術后1、3、5天下降比較 明顯（P〈0. 05）,至術后7天CD3+、CD4+、CD8+、及CD4+ / CD8+才逐漸接近麻醉前 數值（P〉0. 05）。
3組間比較
（1）兩組病人術前CD3+、CD4+、CD8+百分率及CD4+ / CD8+比值，組間比較無顯著 性差異（P>0.05）
(2)術畢及術后1、3天兩組均較麻醉前明顯下降(P < 0. 05),復合組CD3+、CD4+、 CD8+、及CD4+ / CD8+下降程度稍緩和些，但組間比較無統計學差異。
(3)術后5天：復合組T淋巴細胞亞群各指標基本恢復，并明顯高于單純全麻組 (P<0. 05)
(4)術后7天：兩組病人CD3+、CD4+、CD8+、及CD4+ / CD8+均基本恢復至麻醉前 水平，組間比較差異無統計意義(P>0.05),見表5。
六 兩組病人外周血CD19+B淋巴細胞的變化：
1復合組：于術畢及術后1、3天，B細胞數較麻醉前略有上升，但差異無顯著性(P >0. 05),術后5、7天B細胞數和術前近似。
2單純全麻組：于術畢及術后各時點CD19+B細胞變化不大，與麻醉前相比無明顯差 異。
3組間比較
(1)兩組病人術前B細胞百分數比較無顯著差異(P>0.05)
(2)術后各時點B細胞數兩組間亦未見差異，見表6。
七兩組病人外周血自然殺傷細胞(NK細胞)的變化
1復合組于術畢開始下降，但下降幅度不大。于術后1、3天明顯下降，與麻醉前 相比有顯著性差異(P〈0. 05)o于術后5天NK細胞活性逐漸上升并接近麻醉前水平 (P>0.05)o術后7天NK細胞恢復正常。
2單純全麻組 于術畢即開始明顯下降并持續至術后5天(P〈0.05),術后7天NK細 胞才逐漸接近麻醉前值。
3組間比較
(1)麻醉前NK細胞水平兩組比較差異無顯著意義(P>0. 05)o
(2)術畢單純全麻組NK細胞百分數較復合組下降明顯，兩組差異顯著(P〈0.05)。
(3)術后1、3天兩組NK細胞百分數均下降，兩組比較差異不大(P>0. 05)o
(4)術后5天，復合組NK細胞百分數明顯上升，而單純全麻組NK細胞水平較術前值 仍較低，兩組比較差異有統計意義(P〈0.05)。
(5)術后7天兩組比較無顯著差異(P>0.05),見表7。
流式細胞術
1基本原理
流式細胞術(flow cytometry FCW)是一種自動分析細胞的高新技術， 其原理是懸浮在液體中的分散細胞一個個地通過測量區，每個細胞可產生代 表熒光、光散射、光吸收或細胞阻抗的電信號，從而反映細胞大小、活性核 酸的的數量、酶抗原等一系列重要的物理和生化特性。利用流式細胞儀進行 細胞分類和亞群分析技術，評估人體的細胞免疫功能，所得結果準確可靠。
[54-55]
免疫學樣品的制備是采用間接免疫熒光標記法，利用細胞上的抗原(或 細胞膜受體)與相關的單克隆抗體結合，形成帶有熒光的抗原抗體復合物， 然后通過流式細胞術測定其特定熒光量。
2試劑盒選擇
試劑盒為SimultestTM, IMK-Lmphocyte (美國’B-D公司生產)，內含 六種單克隆免疫熒光抗體：藻紅蛋白(PE)和異硫氧酸熒光素(FITE)熒光 素雙標。
A CD45/CD14 一瓶
B IgGl/IgG2a免疫陰性對照(同型對照)一瓶
C CD3/CD19 一瓶
D CD3/CD4 一瓶
E CD3/CD8 一瓶
F CD3/CD16+56 一瓶
3流式細胞術免疫樣品制備
(1)取A、B、C、D、E、F六個試管，在每個試管里放入lOOul全血。
(2)取A、B、C、D、E、F六種免疫熒光抗體20ul,分別放入相應的試管 內。
(3)將每一試管的全血與相應的抗體充分混勻后，在室溫下(20?24°C) 避光保存15分鐘。
(4)配制樣品所用溶血素；將lml溶血素原液放入瓶中，然后再加入過濾 的蒸憾水9ml稀釋至原濃度的十分之一。溶血素成分：0.83%氯化胺、 0. 55mMNaEDAT、0. 1 %碳酸氫鉀，調 PH7. 3。
(5)將2ml稀釋好的溶血素加入每一試管內進行溶血，混勻后在室溫下避
光保存8分鐘。
(6)將每一試管放入離心機內離心，1000轉/ 5分鐘。
(7)棄去每一試管內的上清后，加入2nd鞘液(磷酸鹽緩沖液)，充分混勻, 離心機內離心，1000轉/5分鐘。
(8)重復上一步驟。
(9)在每一試管內加入lml鞘液，上機檢測。
(10)用B-D公司的SimulSET軟件分析各陽性細胞百分數。
表1兩組病人一般資料比較
(Y ±S, n=30)
項目 復合組(GEA) 單純全麻組(GA)
性別(男/女) 22/8 25/5
年齡(Y) 55±4 54±6
身高(cm) 166±6 166±8
體重(kg) 61±11 63±10
術中出入量(ml) 3260±237 3140±356
失血量(ml) 375±72 365±131
手術時間(min) 180±28 186±26
兩組比較無顯著性差異(P>0. 05)
表2兩組病人圍術期HR、SBP、DBP、SPO2、及CVP變化
(Y ±S, n=30)
項目 組別 麻醉前 氣管插管 切皮lOmin 手術lh 手術2 h 術畢
HR GEA 82. 4±11. 3 90. 3±15. 5 89.4+16.5 86. 6 ±20. 3 87.3 + 19.6 89.2 + 12.7
(次/分) GA 81.5 ±10.6 115.6 + 20. 2" 90.2 + 22.5 90.8±12.9 91.8 + 13. 1 104.2 + 20. 4"
SBP GEA 132. 7±28.3 133.6±26.9 101.6±14.8 106. 7 ±14. 5 104.8 + 13.9 130.9 + 22.5
(mmHg) GA 136.3 + 26.6 14& 8 + 18. 7" 132. 7 + 26.『 135. 5±13.6° 130.3 + 15. 7& 13& 8 + 27.3
DBP GEA 70. 5±& 4 71.3±8.9 6& 7 + 9.4 67.4 + 5.6 6& 1 ±4.7 70. 1 + 7.2
(mmHg) GA 71.2±9.8 73. 5±9. 7 70.6±10.2 69. 3 土 10. 1 68.9±9.4 72. 1±8. 7
SPO2 GEA 98. l±0. 3 9&0 ±0.2 97.8 + 0.2 9& 2 + 0.3 9& l±0.2 97.9 土0. 3
(%) GA 9& l±0.3 98.2 + 0. 1 97. 7±0. 2 97.8 + 0.2 98.3±0. 1 97. 3 ±0. 3
CVP GEA 7.6 + 3. 5 7.7±3.3 6. 8±4. 7 8. 0±2. 4 & 5±2. 1 9. 2±4. 1
(cmH20) GA 7.3±4.2 7.5±4. 5 6. 6 ±4. 8 7.9±3. 5 8. 4+1.9 9. 1 + 3.2
與麻醉前比較*P<0. 05 與對照組比較°P<0. 05
表3兩組病人術中麻醉維持藥及多巴胺用藥量
(Y ±S, n = 30)
組別 安氟醛
(MAC) 阿曲庫鍍
(mg) 芬太尼
(mg) 多巴胺
(mg)
GEA 0. 6±0. 3a 70. 5±6. 3 0. 2±0. 1A 6. 2±2. 5a
GA 1. 5 + 0. 6 72. 2 土 4. 8 0. 5±0. 2 2. 0±0. 2
兩組間比較AP<0. 05
表4a兩組病人術后VAS評分
(X ±S, n = 30)
組別 2h 4h 8h 12h 24h 48h
GEA 1.60 ±0. 2 1.80±0. 3 2. 7±0. 3 3. 6±0. 8 1.02±0. 4 0. 89±0. 1
GA 1. 65±0. 3 1.9±0. 4 2.8±0. 3 3. 3±0. 7 1. 01±0. 3 0. 88±0. 2
兩組間比較差異無統計意義P>0. 05o
表4b兩組病人術后48h止痛總體滿意度
(n = 30)
組別 優 良 一般 差
GEA 22 7 1 0
GA 19 9 2 0
兩組間比較差異無統計意義P>0. 05o
表5兩組病人圍術期T淋巴細胞亞群變化
(X ±S, n = 30)
時點 i組別 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+
TO GEA 65. 53±7. 84 37. 5±5. 94 29. 43±8. 42 1. 35±0. 39
GA 63. 4 土 9. 66 36. 93土&44 27. 13±10. 56 1. 30±0. 72
T1 GEA 54.86 土& 18* 27. 63±5. 67* 22. 03土&38* 1. 18±0. 57*
GA 4& 8 ±9. 42* 24. 7 ±7. 92* 17. 7±10. 45* 1. 16±0. 40*
T2 GEA 55. 56 ±8. 02* 2& 8±5. IT 23. 06±8. 59* 1.25±0. 56*
GA 50. 5 ±9. 08* 25. 56 ±9. 47* 1& 96±5. 79* 1. 27±0. 33*
T3 GEA 56. 87± & 36* 29. 62 ±6. 53* 24. 13土& 15* 1. 31±0. 55*
GA 52. 03±9. 06* 27. 53±& 43* 20. 16±9. 78* 1. 30±0. 35*
T4 GEA 62. 4±& 47a 34. 46 ±6. 11A 27. 2±7. 86a 1.40±0. 55a
GA 54. 4±9. 91* 28. 86±8. 50* 21. 63±10. 19* 1.31±0. 41*
T5 GEA 64. 56±7. 93 37. 0±6. 31 30. 43 ±8. 49 1. 39±0. 80
GA 61.4±9. 99 35. 9±10. 27 28. 03±10. 41 1. 38 ±0. 32
與麻醉前比較* P〈0. 05,組間比較A P<0. 05
表6兩組病人圍術期B淋巴細胞(CD19+)變化
(Y ±S, n = 30)
時點 組別 CD19+
麻醉前 GEA 10. 71±3, 77
GA 11.33±5, 47
術畢 GEA 11.76±3, 82
GA 12. 16±7. 77
術后1天 GEA 11.93±3. 92
GA 13. 3土 3. 74
術后3天 GEA 11.06±3, 94
GA 13. 93±9. 85
術后5天 GEA 10. 36 ±3. 60
GA 12. 86±5. 39
術后7天 GEA 10. 36±4, 11
GA 11.56±5. 60
組內、組間比較差異無顯著性P>0. 05
表7兩組病人圍術期NK細胞(CD16+CD56+)變化
(5T ±S, n = 30)
時點 組別 CD16+CD56+
麻醉前 GEA 19. 13±7.81
GA 21. 76土&45
術畢 GEA 15. 03 ±6. 72°
GA 10. 46 ±6. 08*
術后1天 GEA 11.93±6, 52*
GA 12. 5 ±5. 98*
術后3天 GEA 13. 66 ±6. 96*
GA 10. 94±7. 32*
術后5天 GEA 17. 66±& 43°
GA 14. 1±6. 95*
術后7天 GEA 1& 8±10. 97
GA 19. 5±7. 78
與麻醉前比較*P<0.05,組間比較AP<0. 05
討論
良好的免疫功能對患者，尤其是腫瘤患者的術后恢復有重要意義。食管癌根治 術由于手術范圍較大，淋巴清掃范圍較為廣泛，對胸腔、腹腔內臟相關的神經刺激 很大，圍手術期應激反應也較強烈，對生理的干擾、創傷、刺激大于其它部位手術。 手術刺激可以引起免疫抑制性激素和血清IL-1活性增高，免疫增強性激素、淋巴細 胞CD3+、CD4+明顯降低⑴。而圍術期癌癥病人的免疫功能狀態與術后腫瘤生長、 轉移、擴散密切相關，麻醉、手術等所致的應激反應對免疫功能的抑制早已被證實, 探索消除或減輕免疫抑制的方法一直是麻醉學研究中所關注的課題【％
一、應激反應與圍術期免疫抑制
圍術期手術病人的免疫功能抑制，主要有各種原因引起的應激反應亢進所致。 手術前病人的精神緊張、焦慮不安、疼痛失眠、術中麻醉和手術的侵襲、術后疼痛 均可使循環血內垂體一腎上腺皮質系統的終末激素皮質醇和分解代謝性激素兒茶酚 胺等的濃度急劇升高，麻醉手術所致的應激反應術后達高峰°】。而圍術期腫瘤患者 的強烈的應激反應，呈現出一定的神經內分泌應答，對免疫應答可施加影響⑷。手 術創傷和術后疼痛均可導致全身應激反應，其應激反應通過垂體一下丘腦一腎上腺 皮質軸使血液中腎上腺皮質激素、兒茶酚胺等含量升高，它們對免疫系統有抑制作 用［譏手術及麻醉導致免疫功能抑制與術后感染和腫瘤擴散有關［6切。
已有較多實驗研究結果證實術后免疫功能的抑制與手術創傷、神經內分泌改變 和麻醉本身都有關系。外周血中淋巴細胞亞群的改變主要是由于手術應激后皮質醇 使淋巴細胞再分布，兒茶酚胺等激素作用于血管和淋巴細胞內皮影響白細胞趨化 WE,Grary［⑵發現給予兒茶酚胺后CD4/CD8明顯下降。
應激對內分泌激素的影響是由于創傷刺激信號傳入中樞激活丘腦下部后，促腎 上腺皮質激素釋放因子分泌增加，作用于垂體引起促腎上腺皮質激素分泌增加，使 血漿兒茶酚胺和皮質醇升高，同時負反饋機制受到抑制，皮質醇持續升高，且升高 的程度與手術刺激呈正相關［⑷。
血漿中皮質醇含量增加可使循環中淋巴細胞重新分布到淋巴組織中去，且以T 淋巴細胞為主，并使淋巴細胞對絲裂原的反應性明顯減低，兒茶酚胺濃度增加使淋巴 細胞滯留于淋巴結、骨髓、脾及胸腺，致使循環中血淋巴細胞數明顯減少。皮質醇 作為下丘腦一垂體軸的終產物糖皮質激素，不但影響機體多個器官，也調節著機體 的免疫功能，它可抑制淋巴細胞的糖、核酸和氨基酸攝取，影響RNA、DNA及蛋 白質的合成。此外，糖皮質激素還可影響白細胞介素（IL-l,IL-2）和r-干擾素等淋 巴單核細胞因子的產生，阻斷巨噬細胞和上皮細胞表面la抗原的表達、抑制巨噬細 胞聚集因子，影響B細胞活化進程［⑶。應激反應所致的B-內啡肽含量增加可迅速影 響CD4表面特異性CD4抗原表達，使外周血CD4減少，CD4與CD8比值降低， 導致機體免疫功能紊亂并發生一系列的病理變化。
因此，麻醉和手術刺激所致的應激反應存在于整個圍術期，這種應激反應對腫 瘤病人是一個生死攸關的大問題〔回。因此研究克服免疫抑制的方法從調整應激反應 入手，可收到良好的效果。
二、硬膜外阻滯與應激反應對免疫功能的影響
手術創傷所引起的機體應激反應是決定和影響術后病人轉歸的重要因素，減輕 手術應激可降低術后并發癥的發生率，改善病人的術后恢復。完善的硬膜外麻醉與 鎮痛可明顯降低手術應激反應，改善高危病人術后的肺功能和預后【"I。
手術創傷部位的傳入刺激是引起圍術期應激反應的主要刺激。動物實驗證明切 除神經可阻止損傷導致的應激激素改變，同樣脊髓損傷的病人應激反應也明顯減弱 ［I7］o Bardram［18］認為在硬膜外腔阻滯下行腹腔鏡結腸手術可減輕手術應激所致的疲 勞、腸麻痹和傷口疼痛，促進高危病人術后恢復。
臨床研究表明，硬膜外腔阻滯可完全抑制臍以下部位手術的應激，對于硬膜外 腔能否抑制上腹部及胸部手術的應激反應，卻存在不同的看法。多數研究認為，對 于上腹部及胸部手術硬膜外腔阻滯雖能達到有效鎮痛，卻不能完全抑制手術的應激 反應［叫Segawa等問認為膈神經是傳導腹部傷害性刺激至下丘腦的主要通路，上腹 部手術的傷害性刺激由胸腰段脊神經和膈神經（支配橫膈和壁層腹膜）傳導，頸部 硬膜外麻醉使膈神經完全阻滯后可完全抑制上腹部手術的應激反應。Shirasaka等㈤〕 認為手術時牽拉、刺激內臟神經，是腹部手術引起內分泌代謝反應的主要原因，內 臟神經部分是通過迷走神經和膈神經傳導的，只有完全阻斷迷走神經和膈神經才有 可能完全抑制胸部和上腹部手術時的應激反應。Norman等卩口則認為，手術應激程度 取決于手術創傷的大小，而與有無硬膜外腔阻滯無關，上腹部手術時全麻復合硬膜 外腔阻滯與單純全麻相比，兩組應激激素（腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質醇）、炎 性指標（TNFa、IL-1 B、IL-6）及CRP均無區別。Kato©©】等也認為組織損傷是 細胞因子釋放的主要原因，IL-6的峰值與手術創傷及失血量相關。GaspamniB］研究 了不同麻醉方法對剖宮產術新生兒免疫功能的影響，發現硬膜外比全麻更少干擾新 生兒的免疫功能。另有許多實驗結果證實硬膜外復合全身麻醉能夠相當程度地抑制 術中、術后ACTH、皮質醇等一系列內分泌改變，表明硬膜外阻滯復合全麻能減輕 應激反應及引起內分泌改變［絢,從而在一定程度上減輕圍術期患者的免疫功能抑制。
胸部硬膜外阻滯可影響支配腎上腺髓質的交感神經，并阻滯觸發腎上腺髓質釋 放兒茶酚胺的內臟傳入神經，引起兒茶酚胺水平下降，使手術應激反應減輕。胸部 硬膜外阻滯作為一種輔助手段與全麻聯合應用，由于阻斷了有害、致痛的神經纖維 沖動進入中樞神經系統，早期局部阻滯使疼痛引起的應激反應減弱，從而在一定程 度上減輕了圍術期手術和麻醉藥物對免疫的抑制。車潤平等［2®觀察發現，由于胸部 硬膜外阻滯復合全麻阻斷了傷害性刺激的傳入，對機體免疫系統具有保護作用。國 內類似的研究證實〔27-28］,全麻復合胸腹硬膜外阻滯能明顯減輕胸腹部手術中應激反 應，穩定心血管功能。本課題研究亦發現，胸部硬膜外復合全麻組，圍術期血流動 力學（SBP、DBP、HR）變化較對照組更穩定，表明復合麻醉更有利于減輕食管癌 病人圍術期的心血管應激反應，從而有可能減輕患者的圍術期免疫抑制。
三、T （Thymus）淋巴細胞亞群、B淋巴細胞和NK細胞
在免疫系統中，T淋巴細胞執行特異細胞免疫和免疫調節作用，而B淋巴細胞執 行特異體液免疫功能。機體抗腫瘤免疫效應中細胞免疫起重要作用，T淋巴細胞亞 群是其中最重要的細胞群，T淋巴細胞與其他細胞之間以及與周圍環境中的其他因 子之間通過膜受體蛋白互相作用，完成諸如識別抗原、活化、輔助抑制、殺傷等生 物學現象。T輔助細胞（Th）具有協助B細胞產生抗體和輔助其他T細胞亞群的功 能。T抑制細胞（Ts）具有抑制B細胞產生抗體和抑制其他淋巴細胞的功能【29］。Th 和Ts細胞兩者互相協調，互相制約，調節維持機體的正常免疫功能。當不同的淋巴 細胞亞群數量和功能發生異常時，就可能導致機體免疫紊亂并發生一系列的病理變 化。研究表明，T淋巴細胞亞群的異常可導致各種臨床疾病，如自身免疫性疾病、 免疫缺陷性疾病、變態反應性疾病、再生障礙性貧血、病毒感染、惡性腫瘤等［2刃。
T淋巴細胞在人體胸腺內成熟分化為CD4+及CD8+兩大亞群，在循環血液中占 60-80%o CD3+為所有成熟T淋巴細胞表面的膜分子，代表外周血所有成熟的T淋 巴細胞，協助T細胞抗原受體（TCR）識別抗原遞呈細胞（APC）上主要組織相容 性復合物（MHC）的抗原決定簇。CD3+細胞的減少將降低這種識別能力，從而減 弱機體的免疫功能。CD4+分子是分子質量為55kPa的單體跨膜糖蛋白，為MHCII 類分子限制性T細胞。CD8+是分子質量為34kPa的二聚體，為MHC I類分子限制 性T細胞。外周血T細胞約有65%表達CD4+分子，主要為輔助性T細胞（Th）； 35%表達CD8+分子，主要為殺傷性T細胞（CTL）o夕卜周血CD4+分子表達于輔助 性T細胞和誘導細胞表面，輔助B細胞分化產生抗體，可分泌淋巴因子激活其他細 胞產生炎性反應，并介導其作用。CD8+分子表達于抑制性細胞和殺傷性T細胞表面， 抑制抗體的合成、分泌及T細胞增殖，當T輔助細胞/T抑制細胞比值發生變化，可 認為免疫功能紊亂。因此，CD4+與CD8+的相對平衡十分重要R9］,CD4/CD8比值正 常為1.2?2.5〔叫CD4+Th細胞根據其產生的細胞因子分為Thl和Th2細胞，Thl分 泌IFN-r等，促進細胞免疫效應；Th2細胞分泌IL-4、IL-10等，輔助B細胞產生抗 體。在損傷刺激的局部，巨噬細胞和單核細胞產生IL-1、TNF-a等一系列的細胞因 子，并進一步產生IL-6, IL-1、IL-6刺激ACTH釋放，產生糖皮質激素，引起非定 型ThO細胞轉化為Th2細胞，抑制Thl細胞發展冋。研究表明陽，CD4+/CD8+降 低是疾病嚴重程度及預后不良的重要指標之一。
B淋巴細胞的主要功能是產生抗體負責體液免疫，B細胞的激活、增殖和分化 過程受多種細胞的調節，其中以T淋巴細胞最為重要，它的數量和功能異常必然導 致免疫功能紊亂，甚至免疫性疾病的發生°習。
自然殺傷細胞（NK細胞）是機體細胞免疫中一種廣譜的具有高度細胞毒性作 用的淋巴樣細胞，對防止腫瘤形成、阻止腫瘤生長、播散和轉移以及對病毒感染的 防御起重要作用。同時NK細胞又是一類重要的免疫調節細胞，它對T細胞、B細 胞、骨髓干細胞等均有調節作用，并通過釋放淋巴因子對機體免疫功能進行調節。 NK細胞的活性高度依賴于IL-2水平的維持，IL-2的合成降低將影響NK細胞的活 性，從而產生免疫抑制。而IL-2主要是由CD4+Thl細胞產生和分化的。NK細胞 和T淋巴毒細胞在限制惡性腫瘤播散方面起重要作用。它能自動非致敏性的溶解腫 瘤靶細胞，這一作用受干擾素和白細胞介素（IL）的調節［珂。NK細胞的減少可使 術中游離出的微小癌栓成活，引起術后復發與轉移造成患者預后不佳。
已經證明惡性腫瘤細胞免疫功能低下，圍手術期可進一步降低。大部分研究顯 示，麻醉藥對免疫功能的影響是暫時可逆的，停藥后可很快恢復。而麻醉方法對腫 瘤細胞免疫的影響卻不可忽視。孫慧珍等【旳研究了不同麻醉方法對胃癌患者圍術期 T淋巴細胞的影響，證實了硬膜外復合全麻能減輕圍術期應激反應及麻醉藥對T淋 巴細胞亞群的抑制，有利于癌癥患者術后免疫功能的及早恢復。Hashinoto等［殉亦證 實硬膜外麻醉對胃癌根治術患者圍術期的T淋巴細胞亞群無明顯抑制作用。Walter 等［珂比較了硬膜外麻醉與靜吸復合全麻對NK細胞的作用，全麻明顯抑制NK細胞 活力，硬膜外無改變。而全麻的抑制作用可能導致術后感染及腫瘤擴散，當區域麻 醉與全身麻醉復合或代替硬膜外麻醉時，對細胞免疫功能影響較小。更多研究證實 ［38'40］,硬膜外麻醉復合全麻對細胞免疫的影響小于單純吸入全麻。
手術創傷在圍術期免疫抑制中起主要作用，且免疫抑制的程度與創傷大小成正 比。本研究結果顯示，兩種麻醉方法術畢，術后第1及3天CD3+、CD4+、CD8+ 及CD8+及CD4+/CD8+均較誘導前明顯下降，提示手術應激是食管癌患者細胞免疫 抑制的主要因素。Procopio等⑷］研究發現，在缺乏手術刺激的情況下，無論是全麻 還是硬膜外麻醉對人體免疫功能的影響都很輕微，而且是一過性的，證實手術創傷 是圍術期免疫抑制的主要原因。手術損傷部位的傳入刺激是引起圍術期應激反應的 主要刺激，動物實驗證明，切除神經可防止損傷導致的應激激素的改變，同樣，脊 髓損傷病人的應激反應也明顯減弱陀］。硬膜外復合全身麻醉在神經根水平阻滯了經 交感神經傳入的傷害性刺激，而經膈神經和迷走神經等次要傳入途徑的刺激在中樞 被抑制［四。大多數吸入麻醉藥及硫賁妥鈉等靜脈全麻藥及嗎啡類鎮痛藥均可抑制機 體的免疫功能［⑷，硬膜外阻滯復合全麻能夠減少全麻藥的用量，有可能減輕了麻醉 藥本身對免疫系統的抑制作用。本研究復合組術中血流動力學穩定，全麻用藥量也 比對照組少，術后第5天CD3+、CD4+及CD4+/CD8+明顯高于對照組，并接近誘導 前水平，證實胸部硬膜外阻滯復合全身麻醉能減輕圍術期應激反應對T淋巴細胞的 抑制，有利于食管癌患者術后免疫功能的及早恢復。
麻醉和手術對B淋巴細胞的影響，文獻報道不一致。Brand等［妁研究發現，全 麻藥（芬太尼、硫賁妥鈉、笑氣）能明顯降低外周血中的NK細胞，同時能顯著增 加B細胞和CD8+淋巴細胞。邢玉英等跑研究了七氟醸麻醉前后T細胞及其亞群和 B細胞的變化，發現七氟醸不是抑制所有的淋巴細胞，而是選擇性地作用于CD4+ 細胞，對B細胞和CD8+細胞無明顯影響。本研究結果顯示，復合組與單純全麻組 于術畢及術后1、3天，CD19+B細胞較麻醉前值略有上升，但變化不大，差異無顯 著性,似乎可認為胸部硬膜外阻滯對圍術期免疫功能的影響與B淋巴細胞關系不大。 B細胞的激活增殖分化主要由輔助T淋巴細胞分泌的淋巴因子（IL-3、IL-4、IL-5、 IL-7、IL-10、IL-13等）來調節的附】，Th細胞又可分為Thl和Th2細胞，其中主要 由Th2來調節B細胞的功能和數目。曹蓉等E39］分別用B細胞上CD23分子表達水 平及單核細胞HLA-DR的表達來反映Th2和Thl細胞的功能，結果發現，術后 Thl/Th2平衡有向Th2型反應偏移的傾向，即體液免疫增強，細胞免疫明顯受到抑 制。抗腫瘤和抗病毒感染有賴于完好的細胞免疫功能，此種Th2型免疫反應改變對 腫瘤患者術后轉歸是非常不利的。Le-Gras等圖】研究發現，椎管內麻醉顯著增加 Thl/Th2比例，有益于維持Thl細胞數目，保護病人的細胞免疫功能。因此，有關 不同麻醉對腫瘤患者B淋巴細胞的影響差異有待于進一步做更多的調查研究。
麻醉及手術刺激可影響NK細胞活性。術前用藥、麻醉、手術能引起快速而短 暫的NK細胞活性增加，而術后即出現NK細胞功能抑制，至少持續到術后第5天， 其抑制程度與T、B淋巴細胞抑制相平行〔創。亦有文獻證實ar!］,麻醉及手術可使 NK細胞活性下降。胡永華等［憶報道，硬膜外復合氯胺酮全麻對胸部腫瘤開胸手術 患者的NK細胞的一過性抑制較明顯。本文研究結果顯示，復合組及對照組于術畢、 術后1天及3天，NK細胞數目下降比較明顯，但復合組于術后5天NK細胞活性逐 漸上升近麻醉前水平，表明硬膜外麻醉在一定程度上減輕麻醉和手術對NK細胞的 抑制，使NK細胞活性較早恢復。
麻醉、手術影響NK細胞活性改變的可能機制中，神經內分泌變化起著重要作 用。許多實驗表明【岡，皮質醇與腎上腺素對NK細胞有著相反的作用，腎上腺素增 強NK細胞活性，糖皮質激素則抑制它的活性，創傷性刺激可使血漿腎上腺素及皮 質醇含量增加，手術過程中腎上腺素的作用強于皮質醇，所以術中隨著腎上腺素的 迅速增加，NK細胞的活性也增加。術后由于皮質醇遲發性作用，而腎上腺素又恢 復到術前水平，NK細胞活性則受到抑制。硬膜外麻醉阻滯了脊神經的傳入纖維， 從而抑制了傷害性刺激信號向中樞傳導，抑制手術應激反應強于全麻，腎上腺素及 皮質醇反應較輕。
本研究結果顯示，麻醉、手術后細胞功能有一過性的不同程度的抑制，其中以 單純全麻組更為明顯。全麻復合硬膜外組明顯優于單純全麻組。盡管這種免疫抑制 是一過性的，但可能會增加圍術期腫瘤組織轉移的幾率，因此，對腫瘤手術后的病 人具有重要意義。提示，對于食管癌根治術病人，在無特別禁忌的情況下，選擇全 麻復合硬膜外麻醉可減輕對細胞免疫功能的抑制，有益于病人術后免疫功能的及早 恢復。
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麻醉和術后鎮痛
對腫瘤患者圍術期免疫功能的影響
腫瘤病人的免疫機能存在紊亂，全麻剖胸手術對此紊亂有進一步的影響叫而癌 癥病人的免疫功能狀態與術后腫瘤生長、轉移、擴散及感染密切相關。因此，探討 麻醉方式和術后鎮痛對腫瘤患者免疫功能的影響以求保護患者的免疫功能，改善預 后有重要意義。本文即綜述麻醉和術后鎮痛對腫瘤患者的影響。
一、麻醉對腫瘤病人圍術期免疫的影響
1、麻醉藥物與免疫
已經證實許多麻醉藥物能影響人體的免疫反應，且不同麻醉藥物對機體免疫功 能影響不同⑵。有學者研究表明，靜脈麻醉藥物,如依托咪脂、哌替噪等對機體免疫 功能的影響主要表現為抑制作用41 o大多數吸入麻醉藥和硫賁妥鈉、氯胺酮等靜脈 全麻藥及嗎啡類鎮痛藥、局麻藥均可抑制細胞免疫⑸。Hansbrouh⑹分別采用各種 吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥對鼠麻醉24h,結果顯示，在麻醉后12h即出現T4細胞明 顯降低，T8細胞明顯升高，T4/T8比值與未麻醉鼠相比有顯著意義降低，其降低 順序依次是，戌巴比妥〉安氟醸〉氯胺酮＞氟烷〉20〉異氟醛，持續到麻醉后72h才恢復 至接近正常水平,說明這些麻醉藥能通過降低T輔助細胞并提高T抑制細胞活性，從 而抑制細胞免疫功能。Brand JM［7］研究了 30例擇期整形外科手術病人，發現芬太尼、 硫賁妥鈉、異氟醴麻醉藥能明顯降低外周血中NK細胞數量，升高B細胞和CD8+ T淋巴細胞亞群，而且外周血中免疫因子IFN—r、IFN- a , TNF- a和SIL-2R的 升高與麻醉藥物有明顯相關性，但也有一些研究認為麻醉藥物對自然殺傷細胞（NK 細胞）的功能有促進作用［8\
Puig-NR⑼等在一個鼠的模型中觀察了七氟瞇對免疫的影響，認為七氟醸能減 少外周血淋巴細胞數量和脾的B細胞計數，但能增加脾的CD4淋巴細胞活性。國內 亦有研究表明［10］,安氟醯及異氟醯吸入麻醉可使麻醉后NK細胞的活性明顯下降， 安氟醞可導致CD3和CDs活性下降，CD*活性升高，CD4/CD8比值下降，細胞免疫 受到抑制，而異氟醛麻醉對T淋巴細胞亞群活性無明顯的影響。表明安氟醸吸入麻 醉對細胞免疫的抑制作用較異氟醛吸入麻醉明顯。成克定的研究證實，苯巴比 妥、氯胺酮、氟烷、利多卡因均可抑制IL-2的產生，苯巴比妥及氟烷抑制程度更重。 侯建民等皿證實，靜脈普魯卡因全麻下行食管癌根治術患者圍術期TNF有較高表 達，麻醉后進一步增高。現已發現不少麻醉藥物對淋巴細胞轉化有抑制作用。研究 發現「⑵，在心臟手術麻醉時，給予大劑量芬太尼后lOmin,即可見淋巴細胞和單核 細胞表面HLA-DR分子表達下調，CDie和CD18等表面分子在使用芬太尼誘導麻醉 時也可見不同程度的下降。魏淑明等［13］觀察了安氟醸靜吸麻醉下圍術期癌癥和非 癌癥患者T細胞亞群變化差異，結果提示癌癥患者免疫抑制時間長于非癌癥患者， 麻醉后一周二組T淋巴細胞亞群均上升至略高于麻醉前水平。認為麻醉對細胞免疫 的抑制是暫時的，可以逆轉的。
異丙酚作為一種靜脈麻醉藥，因其快速、短效、蘇醒完全而迅速，在臨床上的 應用日漸廣泛。李軍等［14］研究了異丙酚對不同年齡人外周血淋巴細胞功能的影響， 并與幾種靜脈麻醉藥進行比較，發現異丙酚體外對人外周血淋巴細胞功能無明顯的 抑制作用，是一種不損害細胞免疫功能的新型靜脈麻醉藥。而硫賁妥鈉的抑制作用 非常顯著，依托咪脂和氯胺酮在較大劑量時對淋巴細胞轉化功能呈現抑制作用。大 量研究證明，許多麻醉藥如異丙酚、硫賁妥鈉、氯胺酮、利多卡因等均抑制TNF-a 的產生和釋放，而異丙酚在低濃度時便有較強的抑制作用C15］o
鼠內毒素血癥模型中C16］, 一次靜注二異丙酚10mg.kg7并以lOmg.kg.h'1的速度 維持，能顯著減輕IL-6、TNF的反應。在家兔全腦缺血模型中"〕，缺血前靜注異丙 酚能有效抑制IL-8的合成和釋放。動物實驗證明，異丙酚提高IL-10含量，減輕內 毒素的毒性反應口叫羅艷等mi研究了不同劑量異丙酚對內毒素（LPS）誘導的SIRS 大鼠血清中免疫因子的影響，發現異丙酚能有效地降低SIRS時血清TNF-a、IL-6、 IL-8濃度，延緩TNF-a、IL-8升高時相，并降低其循環濃度，且與劑量有關。另有 文獻報告，異丙酚在轉錄水平調節IL-8分泌，不僅能降低LPS刺激中性粒細胞釋放 IL-8的作用，也能抑制中性粒細胞其他方面的能力，包括激活呼吸爆發、分化和趨 化能力。此外，異丙酚良好的抗氧化和抑制細胞因子釋放的功能以及心肌保護作用 對免疫功能也有一定好處U9］o
2、麻醉方法對圍術期免疫的影響：
相同手術采用不同的麻醉方法，對免疫系統可能產生不同的影響。首先，麻醉 用藥不同，影響可能不同，其次，某種麻醉方法可能通過抑制應激激素的釋放而發 揮間接的免疫調節作用［20］,全憑靜脈麻醉和單純吸入麻醉并不能減輕圍術期應激激 素的分泌，因此，并不能減輕對免疫系統的抑制C21］o Procopio等［⑵在一組健康志 愿者的研究中發現，在缺乏手術刺激的情況下，無論是全麻還是硬膜外麻醉對人體 免疫功能的影響都是很輕微的，而且是一過性的。Yokoyama等如報道，硬膜外給 予1 %利多卡因7ml可引起T淋巴細胞亞群和NK細胞活性的一過性降低而給予同 等劑量的等滲鹽水或靜注利多卡因lmg/kg則沒有影響。Baryosef等⑶】研究指出， 手術應激所致的神經內分泌反應可引起細胞免疫功能抑制，增加圍術期腫瘤細胞轉 胞轉移的機率，而區域阻滯，如椎管內麻醉可通過減輕手術應激反應，從而降低術 中腫瘤細胞轉移的危險。胡永華等⑵］觀察了不同麻醉方法對腫瘤胸部手術病人 SIL-2R、IL-6、TNF-a的影響，發現靜脈氯胺酮全麻對患者免疫機能和應激反應的 抑制小于吸入全麻。孫慧珍等「旳探討了不同麻醉方法對胃癌患者圍術期T淋巴細 胞亞群的影響，證實了硬膜外復合全身麻醉能減輕圍術期應激反應及麻醉藥物對T 淋巴細胞亞群的抑制，有利于癌癥患者術后免疫功能的及早恢復。馬莉等⑵］觀察 了不同麻醉方法下乳腺癌根治術圍術期患者TNF-a和SIL-2R的動態變化，提示單 一的麻醉藥和方法較復合麻醉對惡性腫瘤患者的免疫功能影響大。同樣，焦志華等 「⑵采用四種麻醉方法行乳腺癌根治術，觀察患者圍術期細胞因子（TNF-a、IL-2、 IL-6）的變化趨勢，認為硬膜外復合異丙酚組對外周血細胞因子影響較小，對免疫 功能影響不大。Hashimoto等［28］研究了硬膜外麻醉下胃癌根治術患者外周血T淋巴 細胞亞群的改變，證實對T細胞免疫無明顯抑制作用。Walter等比較了清醒硬 膜外麻醉與靜吸復合全麻對NK細胞的作用以及減輕應激反應的危害，認為全麻抑 制NK細胞活動有可能引起術后感染及腫瘤擴散。當區域麻醉與全身麻醉復合或代 替硬膜外麻醉時，對細胞免疫功能影響較小。董榕等「妙比較了持續靶控輸注丙泊 酚與吸入異氟醸維持麻醉的應激反應以及對血流動力與變化的影響，認為靶控輸注 能較好地抑制應激反應，維持心血管功能的穩定。Gilliland等⑴】認為，不同的麻醉 維持方法可調節促炎癥細胞因子（TNF-a. IL-6）和抗炎癥細胞因子（IL-10、IL-lra） 之間的平衡，靜脈異丙酚全麻組較異丙瞇吸入組的IL-10的增高具有顯著意義。 Gasparoni等【辺研究了不同麻醉方法對剖宮產術新生兒免疫功能的影響，發現硬膜外 麻醉比全麻更少干擾新生兒的免疫功能。而De-Jongh、RF等①］在比較了麻醉方式 對剖宮產術后IL-6的影響后認為，術后IL-6的升高主要由手術創傷引起，與麻醉方 法關系不大。
二、術后鎮痛對免疫功能的影響：
手術創傷和術后疼痛均可導致全身應激反應，適度的應激可以提高機體的適應 能力，對機體的內環境起穩定作用，而過度的應激反應則對機體有害，影響機體免 疫系統，從而導致一系列術后紊亂W 因此，及時有效地控制術后疼痛不僅可減輕 病人主觀感覺上的痛苦，更能適宜地調節機體的應激反應，達到減輕免疫抑制，減 少術后感染的目的，是促進病人康復的重要舉措。
1、創傷性疼痛所致的免疫機制：
胸部腫瘤病人的免疫機能低下，麻醉與手術創傷對其均有進一步影響，以手術 創傷的大小及手術時間影響似更為顯著「2叫資料表明，機體損傷可引起免疫改變， 如IL-1卩、IL-2和IL-6是機體防御機制和炎癥反應的重要介質［35'⑹，手術應激可以
引起免疫抑制性激素和血清IL-1活性增高，免疫增強性激素、淋巴細胞、CD3、CD4 明顯降低，提示手術應激對細胞免疫功能有重要影響口7】。
創傷后機體特異性免疫功能損害主要表現為細胞免疫功能改變為主，表現為 CD3+減少，CD4+與CD&+比例異常等。研究表明，激素濃度水平在T細胞反應性方 面有重要地位，是T細胞受抑的主要因素「珈，腎上腺皮質激素具有廣泛的抑制作用， 可使多種免疫活性細胞減少，使T細胞分化增殖能力下降，降低T細胞的細胞毒作 用。有實驗證明，腎上腺皮質激素在生理劑量下起免疫調節的作用，在大劑量下會 導致免疫抑制口叫 細胞因子在損傷反應中起重要作用，組織損傷或炎癥可使IL一6 升高，它是免疫因子，對機體感染及損傷刺激起著重要調節作用。IL-2有顯著的免 疫增強作用，并在免疫和中樞神經系統的雙相關系中起重要的調節作用。術后機體 產生的多肽和其他因子可抑制IL-2的產生和釋放，從而造成免疫抑制C401o
2、鎮痛與圍術期免疫：
手術創傷及術后損傷組織的炎性反應均可導致中樞神經系統致敏，使術后對疼 痛的敏感性增高⑷］,及時、有效地控制術后疼痛能適宜地調節機體的應激反應，減 輕免疫抑制。但有些藥物鎮痛本身又可造成某些免疫抑制，葛裔雯等血】研究了嗎 啡與曲馬多術后鎮痛對胃癌患者圍術期T淋巴細胞亞群的影響，結果顯示術后嗎啡 鎮痛對免疫抑制較曲馬多更明顯，曲馬多靜脈PCA術后鎮痛對T淋巴細胞亞群無明 顯影響，是腫瘤病人較為理想的止痛藥物。Crozier等觀察證實，接受阿芬太尼 麻醉比接受異氟醯麻醉血漿IL-6和皮質醇濃度顯著減少。阿片類藥對NK細胞活 性的影響結論不一，大劑量芬太尼麻醉的病人，NK細胞活性抑制可持續3天以上, 體外實驗亦可觀察到同樣結果［44］o
魏淑明等|⑶研究了圍術期采用硬膜外鎮痛對癌癥手術病人免疫抑制的影響， 認為選擇術前、術中、術后聯合鎮痛對減輕免疫抑制、縮短免疫抑制時間極為有效。 車潤平等［45］觀察發現，上腹部手術圍術期硬膜外鎮痛可顯著減輕機體應激反應， 對機體免疫系統具有保護作用，下腹部術后硬膜外鎮痛無助于機體免疫功能的維護。 資料表明，硬膜外阻滯平面于臍以下時，手術應激反應相對較弱，上腹部硬膜外鎮 痛盡管能很好地緩解疼痛，但對軀體和內臟神經的傳導路阻滯不充分，可能正是這 種交感神經阻滯程度的不同，才使得硬膜外鎮痛在上、下腹部所呈現的結果不一樣。 上腹部硬膜外鎮痛抑制了交感神經的過度興奮，而仍保持適度興奮性，這有利于使 免疫應激激素保持在生理調節范圍內，促進免疫細胞的正向表達。下腹部手術則可 能由于本身交感活性低，應激反應弱，術后硬膜外鎮痛進一步抑制了交感神經興奮 性，從而影響T淋巴細胞的分化與增殖。
Lewis等研究發現，硬膜外麻醉可不完全性抑制下腹、下肢術后的應激反應, 但并不抑制上腹部與胸部應激。局麻藥用于手術部位、肋間神經、胸膜內或腹膜內 給藥也不能減輕應激反應。Eriksson等⑷］也證明，腹部手術圍術期布比卡因皮下浸 潤可顯著減少病人PICA （病人靜脈自控鎮痛）的嗎啡消耗量，但卻不能減輕應激反 應的程度。剖腹術后疼痛有多項構成，有皮膚、肌肉、筋膜中感受傷害的軀體痛， 有內臟腹膜痛，提示內臟疼痛在應激反應中起重要作用。
三、腎上腺皮質激素與麻醉和免疫：
動物實驗和臨床觀察提示，垂體一腎上腺系統在麻醉手術引起的免疫抑制中可 能有重要意義。在應激反應中，血中腎上腺皮質激素及）味酚胺含量升高，它們均有 較強的免疫抑制作用。皮質醇在血中的含量測定已成為判斷圍術期應激反應程度的 重要指標“憶麻醉手術可引起不同程度的應激反應，但是適宜的的麻醉狀態又可使 應激反應適度，從而盡可能減輕對病人的免疫功能抑制。皮質醇作為下丘腦一垂體 軸的終產物糖皮質激素，不但影響機體多個器官，也調節著機體的免疫功能。它可 抑制淋巴細胞的糖、核酸和氨基酸攝取，影響RNA、DNA及蛋白質的合成。此外, 糖皮質激素還可影響白細胞介素（IL-l,IL-2）和r—干擾素等淋巴單核細胞因子的產 生，阻斷巨噬細胞和上皮細胞表面la抗原的表達，抑制巨噬細胞聚集因子，影響B 細胞活化進程「⑼。Besedovsky曾提出神經內分泌一免疫調節網絡，現證明在神 經內分泌和免疫之間存在一個由多種神經遞質、激素和免疫活性物質構成的完整調 節環路，其中糖皮質激素免疫調節環路是內分泌免疫網絡中的重要一環。
已有較多實驗研究結果證實，術后免疫功能的抑制與手術創傷、神經內分泌改 變和麻醉本身都有關系。外周血中淋巴細胞亞群的改變主要是由于手術應激后皮質 醇使淋巴細胞再分布，兒茶酚胺等激素作用于血管和淋巴細胞內皮而影響白細胞趨 化&巳損傷部位的傳入刺激是引起圍術期應激反應的主要刺激。動物實驗證明，切 除神經可阻止損傷導致的應激激素改變。臨床研究表明，硬膜外腔阻滯可完全抑制 臍以下部位手術的應激反應，但對于硬膜外腔能否抑制以下部位手術的應激反應， 卻存在不同看法。多數研究認為，對于上腹部及胸部手術，硬膜外腔雖能達到有效 鎮痛，卻不能完全抑制手術的應激反應⑸］。
Segawa等®］認為，膈神經是傳導腹部傷害性刺激至下丘腦的主要通路，上腹 部手術的傷害性刺激由胸腰段脊神經和膈神經（支配橫膈和壁層腹膜）傳導，頸部 硬膜外今膈神經完全阻滯后可完全抑制上腹部手術的應激反應。Shirasaka等「何認 為手術時牽拉、刺激內臟神經是腹部手術引起內分泌代謝反應的主要原因。內臟神 經部分是通過迷走神經和膈神經傳導的，只有完全阻斷迷走神經和膈神經才有可能 完全抑制胸部和上腹部手術時的應激內分泌反應。
Norman等⑸］則認為，手術應激程度取決于手術創傷的大小，而與有無硬膜外 腔阻滯無關。上腹部手術時全麻復合硬膜外阻滯與全麻相比，兩組應激激素（皮質 醇、腎上腺素、去甲腎上腺素）、炎性指標（TNF-a、IL-1-卩、IL-6）及CRP均無區 別。亦有文獻報道宀“，全麻與硬膜外腔阻滯的聯合應用有利于抑制開胸手術的應激 反應和改善糖代謝。
四、 T淋巴細胞亞群和可溶性白介素一2受體（SIL-2R）：
良好的免疫功能對患者，尤其是腫瘤患者的術后恢復有重要意義，免疫調節性 細胞的功能和細胞因子的變化是研究熱點之一。
T淋巴細胞亞群是機體免疫系統內功能重要的一大細胞群，它不僅是細胞免疫的 效應細胞，而且還是重要的免疫調節細胞，其中CD4+、CD8+對機體的細胞免疫和 體液免疫發揮重要的調節作用。CD3+T細胞代表所有外周血成熟的T細胞，CD4+ 與CD8+在體內維持一定的比例，共同參與免疫應答過程，若其比例失調，將導致 免疫功能紊亂。研究表明，CD4+/CD8+降低是疾病嚴重程度及預后不良的重要標志 之一⑸】，外周血中人類淋巴細胞擁有大量腎上腺素能受體等多種激素受體。Grary 等〔則發現給予兒茶酚胺后CD4+/CD8+明顯下降。另有許多實驗結果證實了硬膜外阻 滯加全麻能夠相當程度地抑制術中、術后ACTH、皮質醇濃度等一系列內分泌變化 [59],表明硬膜外阻滯復合全麻能減輕應激反應及其內分泌改變，從而在一定程度上 減輕T淋巴細胞亞群波動。
可溶性白細胞介素一2 （SIL-2R）是IL-2R靶細胞膜上IL-2受體的a鏈，它由 細胞膜脫落進入血液循環，與膜白細胞介素一2受體（MIL-2R）競爭結合血液中游 離IL-2,參與機體免疫反應的調控，IL-2濃度的降低減弱了活化狀態和機體細胞免 疫功能，它可作為循環中單個核細胞活性的敏感定量指標，也可反映組織或體液免 疫活性狀態E60]= mIL-2R與IL-2介導的免疫反應及疾病的病情變化和預后有密切相 關，免疫調節因子IL-2有顯著的免疫增強作用。高水平的SIL-2R與MIL-2R競爭結 合IL-2R,減少機體的分泌效應，抑制T淋巴細胞的克隆擴增。同時，SIL-2R增高 后還影響B細胞機能和血清免疫球蛋白水平，以及降低NK細胞活性和機體免疫機 能，IL-2產生減少，IL-2R+ （白介素一2受體陽性細胞）表達下降及血清SIL-2R水 平的增高，可確切地反映機體細胞免疫功能低下⑹仃有文獻報道「⑵，血清SIL-2R 水平又與CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值呈負相關，表明術后T淋巴細胞亞群異常 與SIL-2R水平高低有一定關系。于永浩等⑹]觀察了全麻復合硬膜外阻滯對上腹部 手術免疫功能的影響，發現術后兩組血清SIL-2R水平均較術前顯著升高，且術后 24h的組間無明顯差異，提示硬膜外阻滯復合全麻尚不能阻斷炎性細胞因子所導致 的免疫抑制。
五、 手術創傷及其他因素對腫瘤細胞免疫功能的影響
1、手術
一般認為手術創傷對免疫影響較麻醉更大。創傷程度與淋巴細胞及其分類亞群 改變存在相關性。惡性腫瘤患者在施行根治或切除手術中通常導致神經內分泌應激 發并釋放免疫中介物。術后數天內小腸粘膜低灌注及營養不良會影響到小腸屏障功 能⑹］,引起小腸內分泌及器官功能的改變，影響肝細胞因子的產生并通過激活枯否 細胞以及抑制前列腺素合成等來壓抑細胞免疫反應【冏。所有這些都是免疫功能進一 步下降，可能出現術后感染、腫瘤擴散及多器官功能衰竭等。
2、輸血
輸入含白細胞的全血會導致圍術期免疫抑制，可能增加腫瘤的復發，降低腫瘤 患者生存率。輸血亦可增加術后感染發生率及多器官功能衰竭的可能性［旳。其次， 輸血可能導致NK細胞功能下降及IL-2生成減少，使輸血后病毒感染機會增加，特 別是巨細胞病毒和HIV病毒⑹】。
3、 年齡
麻醉、手術導致新生兒及嬰兒細胞免疫功能下降大于兒童及成人，成人隨著年 齡增加，較小創傷即可導致細胞免疫功能改變［68］o
4、 其他
嚴重營養不良與免疫功能失調對施行手術的患者更加不利。控制不良的糖尿病 影響到白細胞的趨化性、調理作用、吞噬溶解及細胞介導的免疫應答等［何。吸入高 濃度氧在一定程度上也有削弱免疫功能的作用〔7°】。
綜上所述，腫瘤患者術前存在免疫功能抑制，麻醉和手術等可不同程度加 重這種抑制。因此，選擇恰當的麻醉方法、麻醉藥物和完善的術后鎮痛，限制 手術創傷及其他因素對細胞免疫功能的影響，采取嚴密的免疫監控，對腫瘤患 者的治療和恢復可發揮積極作用。
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