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生物學功能及其在能量平衡中的作用機制
發布時間：2022-03-24 11:10
1.1遺傳因素對肥胖及其并發癥的貢獻。
肥胖的原因非常復雜，涉及遺傳、環境和行為等多種因素的共同作用。肥胖的發病率可能部分歸因于高熱量的食物攝入量和現代相對久坐的生活方式[1,2]。事實上，雖然肥胖現在被認為是一種疾病，但在食物短缺和需要大量能量活動的原始時期，它可能是一種優勢。因此，這些所謂的節儉表格有利于生存，因為它們可以更有效地使用卡路里。
遺傳因素在肥胖中起著重要的作用[1,2]。雙胞胎研究是一種常用的模型，它使基因成分的評估成為一種特定的特征。由于單卵（MZ）雙胞胎的基因相同，而異卵（DZ）雙胞胎的遺傳物質只有50%相同，在MZ雙胞胎中，脂肪質量的一致性為70%-90%，而DZ雙胞胎的遺傳物質為35%-45%[3-5]。
進一步的證據來自收養和家庭的研究，表明收養者和親生父母之間的BMI有很強的相關性，而不是與養父母[1]。此外，還有證據表明，雖然異卵雙胞胎從出生起就沒有BMI關系，但同卵雙胞胎之間存在著顯著的關系[8]。種族/民族之間肥胖發病率的差異也提供了對遺傳因素的理解。例如，白人和亞洲人的發病率為35%或更低，而皮馬印第安人和南海島人的發病率為50%或更高[2]。這一發現有效地支持了BMI中基因的發病率，因此肥胖的發病機制中起著核心作用。
新陳代謝穩態需要許多基因協調和平衡的功能些基因代碼的蛋白質/酶負責食物攝入、脂肪合成、脂肪水解、葡萄糖代謝和脂肪儲存。管理這些基因轉錄活性基因對身體的能量代謝起著重要作用。當能量過剩時，一個或多個對代謝平衡至關重要的基因的表達可能會導致肥胖[3]。由于肥胖本質上是由能量收支的正平衡引起的，能量收支主要涉及食物攝入、腸道營養吸收效率、產熱等。因此，一旦參與這些生物過程的基因突變或缺失，很可能直接導致肥胖。
1.1.2遺傳因素對食物攝入的影響。
1.1.2geneticefectonfodintake。
哺乳動物的下丘腦通過不同的信號分子和受體強烈影響飲食，是調節能量平衡的重要場所。作用于下丘腦的激素可能來自身體的不同組織和器官，如脂肪組織、神經中樞和消化道，如圖1.1所示。
1)脂肪組織來源的信號分子及其基因:
瘦素基因ob是研究最多的肥胖相關基因，對調節食物攝入具有重要意義[4]。瘦素在中樞神經系統中作用于瘦素受體。瘦素基因ob突變的純合鼠(ob/ob)會貪婪地進食并發展成嚴重的肥胖[4]，而瘦素受體基因db突變的純合鼠(db/db)也會因貪婪而導致嚴重的肥胖[5-7]。
2)來自神經中樞的信號分子及其基因:
前阿片黑素細胞皮質激素(POMC)通過剪切產生一系列關鍵因素，包括黑素肽促腎上腺皮質激素(ACTH)、黑色素刺激激素α、β和γ(MSH)和β-內啡肽，在調節食物攝入方面起著重要作用[8]。POMC基因的遺傳缺陷與早發性嚴重肥胖的發展有關[8]。前蛋白轉化酶枯草溶菌素1(PCSK1)是POMC蛋白翻譯后加工的必需酶，其缺失也與肥胖的產生有關[9]。PCSK1處理POMC后，MSHS結合受體MC4R發揮控制食物攝入的作用。MC4R的移碼突變與人類遺傳性肥胖密切相關[10]。
MRAP2是黑皮質素受體的輔助蛋白質。它與MC4R相結合，增強其介導的第二信使，抑制肥胖的發生。缺乏MRAP2的小鼠在生長過程中會表現出貪婪的表現，導致肥胖[11]。
SIM1是一種轉錄因子蛋白，其在中樞神經系統中的表達對室旁核(PVN)的發育非常重要。PVN中表達MC4R的神經元反應α-MSH抑制飲食行為[12]。Sim1+/-小鼠有貪婪的表現，會發展成早發性肥胖[13]。
ARGP主要存在于下丘腦的弓形核(Arcuatenucleus)，受瘦素調節，對MC3R和MC4R有拮抗作用[14]。表達ARGP的轉基因小鼠會有肥胖的表現[15]。
SDC3在下丘腦中表達，調節能量平衡。它通過增強AGRP和ASP對α-MSH的抑制作用，促進食物行為[16]。SDC3-/-鼠標表現為肥胖的表現[17]，抗食物誘導。
CARTPT是定位在大腦中的蛋白質，由瘦素控制，是產生飽腹感的重要因素[18]。當小鼠餓的時候，弓核中CARTPT的MRNA水平顯著下降，當瘦素信號通路被阻斷(比如在ob/ob小鼠中)時，它的MRNA水平幾乎無法檢測到。將重組的CARTPT蛋白注射到小鼠腦中后，抑制了小鼠正常和饑餓誘導的進食行為，完全阻斷了NPY誘導的進食反應，說明CARTPT是進食行為的內源抑制劑。
TMEM18在幾乎所有組織中都有表達，但它在大腦中尤為重要，尤其是在下丘腦中，這表明它可以通過調整飲食行為和能量代謝來參與肥胖的發展。新證據表明，TMEM18是最保守的人類肥胖基因之一，其遺傳變異與成人和兒童的肥胖密切相關[19]。
3)消化道來源的信號分子及其基因:
PYY(多肽YY激素)是由消化系統中的內分泌細胞分泌的蛋白質，如胰腺、小腸和結腸。PYY可以作用于下丘腦，抑制激活神經肽Y(NPY)神經末梢的電活動，然后激活POMC神經元，抑制食欲，調節食物攝入量[20]。還可作用于胃腸道，抑制胃酸分泌、胃排空、胰腺消化酶分泌和腸動力[21]。
胃饑餓素(GHRL)是生長激素促分泌物受體的配體，由胃分泌，通過血液循環作用于垂體，參與調節生長激素的釋放[22]。饑餓時，小鼠血清中的GHRL上升，重新進食后下降。GHRL被注射到小鼠的大腦中，導致食物攝入量增加和體重增加，這表明GHRL不僅調節生長激素的釋放，而且影響下丘腦[23]。GHRL可以激活NPY和AGRP神經元，抑制瘦素通路，表明它與瘦素在控制飲食行為方面的競爭[24]。
研究小組[25]以老鼠為模型，進行了迄今為止最大的實驗：用不同成分的30種食物喂養5種類型的老鼠，收集了10多萬只老鼠的體重變化和體脂數據，最終得出結論，飲食中的脂肪含量是導致老鼠肥胖的唯一因素。因此，腸道脂肪吸收和再分配到其他外圍組織的調節是預防肥胖的第一道防線。TAG、磷脂和膽固醇是主要的膳食脂肪。在小腸中，飲食脂肪被膽酸乳化后，游離脂肪酸（FFAS）和單酰甘油（MAGS）被多種脂解酶脂解釋。FFAS和MAGS被小腸上皮細胞直接或擴散[26]。進入小腸上皮細胞后，FFAS被重新酯化為TAGS，作為臨時儲存的細胞內脂滴或包裝成乳糜顆粒，乳糜顆粒將從胸部淋巴管分泌到血液導管[27]。進入小腸上皮細胞后，FFFAS被重新酯化為TAGS。FFAS在上皮細胞膜中的重酯化效率影響了腔膜上FFAS濃度梯度的維持，決定了FFA的吸收率[28]，也決定了小腸對膳食脂肪的吸收率。
FFAS的重酯化主要通過單酰甘油(MAG)和甘油-3-磷酸(G3P)。其中，在MAG途徑中，sn-2-MAG通過單酰甘油酰基轉移酶(MOGATS)的催化反應生成二酰甘油(DAG)。在G3P途徑中，DAG由三種反應產生:第一步，G3P被限速酶甘油-3-磷酸酰基轉移酶(GPAT)乙酰化；第二步，生成的溶血磷脂酸(LPA)進一步被1-酰甘油-3-磷酸轉移酶(AGPAT)乙酰化。最后，磷脂酸磷酸酶，如Lipins，通過去磷酸化生成DAG[29]。從二酰甘油到三酰甘油的轉化是由二酰甘油酰基轉移酶(DGAT)催化的，DGAT也是三酰甘油合成途徑中的最后一種限速酶。
這些TAG合成酶的表達或調節變化可能導致小鼠飲食脂肪吸收失調，影響其對高脂肪飲食引起的肥胖及其并發癥的敏感性。例如，Mogat2-/-小鼠可以抵抗高脂肪引起的肥胖、葡萄糖不耐受、高膽固醇血癥和脂肪肝[30-32]。Gpat1-/-小鼠肝臟TAG含量降低，血漿中TAG和VLDL水平降低，肝臟TAG分泌量降低[33]。Dgat1-/-小鼠能抵抗高脂肪引起的肥胖，對胰島素和瘦素的敏感性增強，肝臟和肌肉中TAG含量降低[34-36]。Acsl5-/-小鼠脂肪質量顯著降低，胰島素敏感性增加，能源支出增加，TAG吸收滯后[37]。更重要的是，小腸特異性敲除這些酶足以導致嚴重的表型[38-43]。
雖然許多證據表明，抑制小腸對脂肪的吸收可以抵抗肥胖，但沒有多少例子支持提高脂肪的吸收效率是否會促進肥胖的發生。我將從能量平衡的角度來分析這一點。
1.1.4遺傳因素對能源支出的影響TC“1.2.3regulationulk1kinaseactivity”\l3。
1.1.4geneticefefectonenerexpenditure。
生物的能量支出主要由基礎代謝、食物消化吸收、運動、產熱等組成。其中，基礎代謝能耗約占總能耗的60%，活動能耗約占32%，其余能量主要用于食物的消化吸收[44]。
棕色脂肪組織（BAT）主要負責人體的非顫動性產熱。它利用脂肪酸等原料作為能量，通過解偶線粒體的質子運輸產生熱量來保持體溫。由于BAT的激活增加了產熱，增加了能源支出，它也是治療肥胖的潛在目標。編碼UCPS蛋白質的基因負責BAT的產熱。UCP1是一種質子轉移蛋白。它位于線粒體膜中，富含棕色脂肪組織。UCP1的遺傳多態性會降低靜息能量支出，對能量平衡的調節產生不利影響[45]。與UCP1類似，UCP2和UCP3也參與了非顫動性產熱。這些蛋白質的變體與肥胖的發病率有關[46]。非顫動性產熱是通過交感神經系統和腎上腺素受體信號途徑的共同作用來調節的。
腎上腺素受體有三種亞型，其中β1腎上腺素受體(ADRB1)和β3腎上腺素受體(ADRB3)在調節脂肪水解和非顫抖產熱方面起著關鍵作用。這些受體的遺傳多態性與肥胖和2型糖尿病有關[47]。Ueta和其他人[48]表明，在高脂肪飲食（HFD）的情況下，ADRB1基因敲除小鼠比野生小鼠更容易肥胖，這可能是由棕色脂肪組織適應性產熱損傷引起的。腎上腺素能受體β2（ADRB2）是人類脂肪細胞的主要脂解受體。它被兒茶酚胺激活，促進脂肪水解，調節能源支出。突變體損害脂肪水解功能，導致肥胖[49]。
PPARGC1B參與了NRF1的轉錄活性調整，提高了其表達水平，而NRF1是控制線粒體生物合成的重要轉錄因素[50]。此外，PPARGC1B可以與孤兒雌激素受體相關的受體（ERRS）相結合，提高下游鏈脂酰基輔酶A脫氫酶（ACADM）的表達水平，增強線粒體β的氧化作用。表達PPARGC1B的轉基因小鼠具有增加能量支出和抵抗高脂肪飲食引起的肥胖[51]的表型。
其他與肥胖有關的基因也包括pparγ。pparγ屬于ppar核受體家族(nucleareptorfamily)。作為一個重要的轉錄因素，pparγ是負責脂肪細胞分化過程中最重要的基因[54]，通過與視黃醇X受體(RXR)結合，以雜合的二聚體形式調節參與脂肪細胞分化、脂肪酸吸收和儲存的基因表達[52.53]。在脂肪細胞中特異性敲除pparγ基因，導致脂肪細胞數量下降，血漿TAG和FFA水平上升，血漿瘦素和脂聯素水平下降[55]。總之，pparγ不僅調節了脂肪細胞的分化和脂肪的產生，而且在維持身體的新陳代謝穩態方面發揮了重要作用。
1.2甘油三酯的合成與儲存TC“1.4AcetyltransferaseTIP60”\l2。
1.2Triacyllycerolsyesisandstorage。
1.2.1甘油三酯簡介TC“1.4.1generalintroductionoftiP60”\l3。
1.2.1generalintroductionoftriacyllycerol。
三酰甘油（TAG）作為真核細胞儲存能量的基本單位，占白色脂肪細胞的90%以上，TAG的合成在三個方面都非常重要：1）吸收小腸上皮細胞的膳食脂肪；2）肝臟合成和運輸極低密度脂蛋白（VLDL）；3）乳腺上皮細胞產奶。TAG對皮膚水屏障的形成非常重要。它還在關節和內臟器官周圍作為機械墊，在保溫方面也起著重要作用[56]。然而，TAG在脂肪細胞中的過度合成和儲存會導致肥胖和其他疾病，肥胖與糖尿病[57]、癌癥[14]等疾病的發展有關。此外，血液中高水平的TAG與動脈粥樣硬化有關，增加了患心臟病[58]和中風[59]的風險。
1.2.2甘油三酯吸收TC“1.2.3regulationulk1kinaseactivity”\l3。
1.2.2Triacylglycerolabsorption。
膳食脂肪的主要成分是甘油三酯、磷脂和膽固醇。在腸道中消化這些脂肪的一個重要步驟是通過膽汁鹽乳化它們[17-20]。乳化可以使脂肪和水相互溶解，從而更好地被腸道中的各種脂肪酶水解。TAG水解釋放FFAS和MAG。磷脂水解產生FFAS和溶血磷脂。膽固醇酯水解釋放FFAS和膽固醇。小腸上皮細胞通過擴散和蛋白質介質。
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